טמפרטורת הגוף מראה כי צריכת האנרגיה מפצה על הוצאות אנרגיה בעכברים זכרים במשקל רגיל, אך לא על ידי דיאטה.

תודה שביקרת ב- Nature.com. גרסת הדפדפן בה אתה משתמש יש תמיכה מוגבלת ב- CSS. לקבלת החוויה הטובה ביותר, אנו ממליצים להשתמש בדפדפן מעודכן (או להשבית את מצב התאימות ב- Internet Explorer). בינתיים, כדי להבטיח המשך תמיכה, אנו נעשה את האתר ללא סגנונות ו- JavaScript.
מרבית המחקרים המטבוליים בעכברים מתבצעים בטמפרטורת החדר, אם כי בתנאים אלה, בניגוד לבני אדם, עכברים מוציאים אנרגיה רבה בשמירה על הטמפרטורה הפנימית. כאן, אנו מתארים משקל רגיל והשמנת יתר הנגרמת על ידי דיאטה (DIO) בעכברים C57BL/6J שהוזנו צ'או צ'או או דיאטה גבוהה של 45% שומן, בהתאמה. עכברים הוצבו במשך 33 יום ב 22, 25, 27.5 ו -30 מעלות צלזיוס במערכת קלורימטריה עקיפה. אנו מראים כי הוצאות האנרגיה עולה באופן לינארי מ- 30 מעלות צלזיוס ל 22 מעלות צלזיוס והן גבוהות בכ- 30% ב 22 מעלות צלזיוס בשני דגמי העכבר. בעכברים במשקל רגיל, צריכת מזון מנוגדת EE. לעומת זאת, עכברי DIO לא הפחיתו את צריכת המזון כאשר EE פחתו. לפיכך, בסוף המחקר, עכברים בטמפרטורה של 30 מעלות צלזיוס היו בעלי משקל גוף גבוה יותר, מסת שומן וגליצרול פלזמה וטריגליצרידים מאשר עכברים ב 22 מעלות צלזיוס. חוסר האיזון בעכברי DIO עשוי לנבוע מתזונה מבוססת הנאה מוגברת.
העכבר הוא המודל של בעלי החיים הנפוצים ביותר לחקר הפיזיולוגיה האנושית והפתופיזיולוגיה, ולעתים קרובות הוא חיה המוגדרת כברירת מחדל המשמשת בשלבים המוקדמים של גילוי והתפתחות התרופות. עם זאת, עכברים נבדלים מבני אדם בכמה דרכים פיזיולוגיות חשובות, ובעוד שניתן להשתמש בקנה מידה אלומטרי במידה מסוימת כדי לתרגם לבני אדם, ההבדלים העצומים בין עכברים לבני אדם טמונים בוויסות תרמי והומאוסטזיס באנרגיה. זה מדגים חוסר עקביות מהותי. מסת הגוף הממוצעת של עכברים בוגרים היא לפחות פי אלף פחות מזו של מבוגרים (50 גרם לעומת 50 ק"ג), ויחס השטח למסה שונה בערך 400 פעמים בגלל השינוי הגיאומטרי הלא ליניארי שתואר על ידי MEE ו משוואה 2. כתוצאה מכך, עכברים מאבדים באופן משמעותי יותר חום ביחס לנפח שלהם, כך שהם רגישים יותר לטמפרטורה, מועדים יותר להיפותרמיה, ויש להם קצב חילוף חומרים בסיסי ממוצע גבוה פי עשרה מזה של בני אדם. בטמפרטורת החדר הסטנדרטית (~ 22 מעלות צלזיוס), על עכברים להגדיל את הוצאות האנרגיה הכוללות שלהם (EE) בכ- 30% לשמירה על טמפרטורת גוף הליבה. בטמפרטורות נמוכות יותר, EE עולה עוד יותר בכ- 50% ו 100% ב 15 ו 7 מעלות צלזיוס לעומת EE ב 22 מעלות צלזיוס. לפיכך, תנאי דיור סטנדרטיים גורמים לתגובת לחץ קר, העלולה לפגוע בהעברת תוצאות העכבר לבני אדם, שכן בני אדם החיים בחברות מודרניות מבלים את מרבית זמנם בתנאים תרמוניים (מכיוון שיחס האזור הנמוך שלנו משטחי הנפח הופכים אותנו לרגישים פחות טמפרטורה, כאשר אנו יוצרים אזור תרמי (TNZ) סביבנו. למעשה, רק 2-4 ° C7,8, היבט חשוב זה זכה לתשומת לב רבה בשנים האחרונות 4, 7,8,9,10,11,12 והוצע כי ניתן להקל על כמה "הבדלי מינים" על ידי הגדלת הקליפה טמפרטורה 9. עם זאת, אין הסכמה לגבי טווח הטמפרטורות המהווה תרמו -תוקף בעכברים. לפיכך, בין אם הטמפרטורה הקריטית הנמוכה בטווח התרמו-מונטרלי בעכברים עם ברך יחיד קרובה יותר ל 25 מעלות צלזיוס או קרוב יותר ל 30 ° C4, 7, 8, 10, 12 נותר שנוי במחלוקת. אי.א צריכה, ניצול מצע, סובלנות לגלוקוז וריכוזי ליפידים וגלוקוז בפלזמה והורמונים המווסתים תיאבון. בנוסף, יש צורך במחקר נוסף כדי לברר באיזו מידה תזונה עשויה להשפיע על פרמטרים אלה (עכברי DIO בתזונה עשירה בשומן עשויים להיות מכוונים יותר לתזונה מבוססת תענוג (הדוני)). כדי לספק מידע נוסף על נושא זה, בדקנו את ההשפעה של טמפרטורת גידול על הפרמטרים המטבוליים הנזכרים בעכברים גברים בוגרים במשקל רגיל ועכברים זכרים הנגרמים על ידי דיאטה (DIO) בתזונה עשירה בשומן של 45%. עכברים הוחזקו על 22, 25, 27.5 או 30 מעלות צלזיוס למשך שלושה שבועות לפחות. הטמפרטורות מתחת ל 22 מעלות צלזיוס לא נחקרו מכיוון שדיור בעלי חיים סטנדרטיים הוא לעיתים רחוקות מתחת לטמפרטורת החדר. מצאנו כי עכברי DIO של משקל רגיל ועגל יחיד הגיבו באופן דומה לשינויים בטמפרטורת המתחם מבחינת EE ובלי קשר למצב המתחם (עם או בלי חומר מקלט/קינון). עם זאת, בעוד שעכברי משקל רגילים כיוונו את צריכת המזון שלהם על פי EE, צריכת המזון של עכברי DIO הייתה ברובה בלתי תלויה ב- EE, וכתוצאה מכך עכברים עלו במשקל רב יותר. על פי נתוני משקל הגוף, ריכוזי הפלזמה של שומנים וגופי קטון הראו כי לעכברי DIO ב 30 מעלות צלזיוס היו איזון אנרגיה חיובי יותר מאשר עכברים ב 22 מעלות צלזיוס. הסיבות הבסיסיות להבדלים באיזון צריכת האנרגיה ו- EE בין משקל רגיל לעכברי DIO דורשים מחקר נוסף, אך עשויות להיות קשורות לשינויים פתופיזיולוגיים בעכברי DIO ולהשפעת דיאטה מבוססת תענוג כתוצאה מתזונה השמנת יתר.
EE גדל באופן לינארי מ- 30 ל- 22 מעלות צלזיוס והיה גבוה בכ- 30% ב 22 מעלות צלזיוס לעומת 30 מעלות צלזיוס (איור 1 א, ב). שער החליפין הנשימתי (RER) לא היה תלוי בטמפרטורה (איור 1 ג, ד). צריכת המזון הייתה בקנה אחד עם הדינמיקה של EE ועלתה עם ירידה בטמפרטורה (גם ~ 30% גבוהה יותר ב 22 מעלות צלזיוס לעומת 30 מעלות צלזיוס (איור 1E, F). צריכת מים. נפח ורמת הפעילות לא היו תלויים בטמפרטורה (איור. 1G).
עכברים גברים (C57BL/6J, בני 20 שבועות, דיור בודד, n = 7) שוכנו בכלובים מטבוליים ב 22 מעלות צלזיוס למשך שבוע לפני תחילת המחקר. יומיים לאחר איסוף נתוני הרקע, הטמפרטורה הועלה במרווחים של 2 מעלות צלזיוס בשעה 06:00 שעות ביום (תחילת שלב האור). הנתונים מוצגים כממוצע ± שגיאה סטנדרטית של הממוצע, והשלב האפל (18: 00–06: 00 שעות) מיוצג על ידי קופסה אפורה. הוצאות אנרגיה (KCAL/H), B הוצאות אנרגיה כוללות בטמפרטורות שונות (KCCAL/24 שעות), C שער חליפין נשימתי (VCO2/VO2: 0.7–1.0), D ממוצע RER באור וחושך (VCO2/VO2) שלב (ערך אפס מוגדר כ- 0.7). E צריכת מזון מצטברת (G), F 24 שעות צריכת מזון כוללת, צריכת מים סה"כ 24 שעות (ML), H 24 שעות צריכת מים, I רמת פעילות מצטברת (M) ורמת הפעילות הכוללת (M/24 שעות). ). העכברים הוחזקו בטמפרטורה המצוינת במשך 48 שעות. נתונים המוצגים עבור 24, 26, 28 ו 30 מעלות צלזיוס מתייחסים ל 24 השעות האחרונות של כל מחזור. העכברים נותרו ניזונים לאורך כל המחקר. המשמעות הסטטיסטית נבדקה על ידי מדידות חוזרות ונשנות של ANOVA חד כיוונית ואחריה מבחן ההשוואה המרובה של טוקי. כוכביות מצביעות על משמעות לערך הראשוני של 22 מעלות צלזיוס, הצללה מצביעה על משמעות בין קבוצות אחרות כפי שצוין. *P <0.05, ** p <0.01, ** p <0.001, **** p <0.0001. *P <0.05, ** p <0.01, ** p <0.001, **** p <0.0001. *P <0,05, ** p <0,01, ** p <0,001, **** p <0,0001. *P <0.05, ** p <0.01, ** p <0.001, **** p <0.0001. *P <0.05 ， ** p <0.01 ， ** p <0.001 ， **** p <0.0001。 *P <0.05 ， ** p <0.01 ， ** p <0.001 ， **** p <0.0001。 *P <0,05, ** p <0,01, ** p <0,001, **** p <0,0001. *P <0.05, ** p <0.01, ** p <0.001, **** p <0.0001.ערכים ממוצעים חושבו לכל תקופת הניסוי (0-192 שעות). n = 7.
כמו במקרה של עכברים במשקל רגיל, EE עלה באופן לינארי עם ירידה בטמפרטורה, ובמקרה זה, EE היה גם כ- 30% גבוה יותר ב 22 מעלות צלזיוס לעומת 30 מעלות צלזיוס (איור 2 א, ב). RER לא השתנה בטמפרטורות שונות (איור 2C, D). בניגוד לעכברי משקל רגילים, צריכת המזון לא הייתה בקנה אחד עם EE כפונקציה של טמפרטורת החדר. צריכת מזון, צריכת מים ורמת הפעילות לא היו תלויים בטמפרטורה (איורים 2E - J).
עכברי DIO (C57BL/6J, 20 שבועות) שוכנו בנפרד בכלובים מטבוליים ב 22 מעלות צלזיוס למשך שבוע לפני תחילת המחקר. עכברים יכולים להשתמש ב 45% HFD AD libitum. לאחר התאקלמות במשך יומיים נאספו נתוני בסיס. לאחר מכן, הטמפרטורה הועלה במרווחים של 2 מעלות צלזיוס כל יום אחר בשעה 06:00 (תחילת שלב האור). הנתונים מוצגים כממוצע ± שגיאה סטנדרטית של הממוצע, והשלב האפל (18: 00–06: 00 שעות) מיוצג על ידי קופסה אפורה. הוצאות אנרגיה (KCAL/H), B הוצאות אנרגיה כוללות בטמפרטורות שונות (KCCAL/24 שעות), C שער חליפין נשימתי (VCO2/VO2: 0.7–1.0), D ממוצע RER באור וחושך (VCO2/VO2) שלב (ערך אפס מוגדר כ- 0.7). E צריכת מזון מצטברת (G), F 24 שעות צריכת מזון כוללת, צריכת מים סה"כ 24 שעות (ML), H 24 שעות צריכת מים, I רמת פעילות מצטברת (M) ורמת הפעילות הכוללת (M/24 שעות). ). העכברים הוחזקו בטמפרטורה המצוינת במשך 48 שעות. נתונים המוצגים עבור 24, 26, 28 ו 30 מעלות צלזיוס מתייחסים ל 24 השעות האחרונות של כל מחזור. עכברים נשמרו על 45% HFD עד סוף המחקר. המשמעות הסטטיסטית נבדקה על ידי מדידות חוזרות ונשנות של ANOVA חד כיוונית ואחריה מבחן ההשוואה המרובה של טוקי. כוכביות מצביעות על משמעות לערך הראשוני של 22 מעלות צלזיוס, הצללה מצביעה על משמעות בין קבוצות אחרות כפי שצוין. *P <0.05, *** p <0.001, **** p <0.0001. *P <0.05, *** p <0.001, **** p <0.0001. *Р <0,05, *** р <0,001, **** р <0,0001. *P <0.05, *** p <0.001, **** p <0.0001. *P <0.05 ， *** p <0.001 ， **** p <0.0001。 *P <0.05 ， *** p <0.001 ， **** p <0.0001。 *Р <0,05, *** р <0,001, **** р <0,0001. *P <0.05, *** p <0.001, **** p <0.0001.ערכים ממוצעים חושבו לכל תקופת הניסוי (0-192 שעות). n = 7.
בסדרה אחרת של ניסויים, בדקנו את ההשפעה של טמפרטורת הסביבה על אותם פרמטרים, אך הפעם בין קבוצות של עכברים שנשמרו כל הזמן בטמפרטורה מסוימת. עכברים חולקו לארבע קבוצות כדי למזער שינויים סטטיסטיים בממוצע וסטיית התקן של משקל הגוף, השומן ומשקל הגוף הרגיל (איור 3A - C). לאחר 7 ימי התאקלמות נרשמו 4.5 ימי EE. EE מושפע באופן משמעותי מטמפרטורת הסביבה הן בשעות אור היום והן בלילה (איור תלת מימד), ומגדיל באופן ליניארי ככל שהטמפרטורה יורדת מ- 27.5 מעלות צלזיוס ל 22 מעלות צלזיוס (איור 3E). בהשוואה לקבוצות אחרות, ה- RER של קבוצת 25 מעלות צלזיוס הצטמצם במקצת, ולא היו הבדלים בין הקבוצות שנותרו (איור 3F, G). צריכת מזון במקביל לתבנית EE A גדלה בכ- 30% ב 22 מעלות צלזיוס לעומת 30 מעלות צלזיוס (איור 3H, I). צריכת מים ורמות הפעילות לא היו שונות באופן משמעותי בין הקבוצות (איור 3J, K). חשיפה לטמפרטורות שונות עד 33 יום לא הובילה להבדלים במשקל הגוף, במסה רזה ומסת שומן בין הקבוצות (איור 3N-S), אך הביאה לירידה במסת הגוף הרזה של כ- 15% בהשוואה ל- ציונים שדיווחו על עצמם (איור 3N-S). 3B, R, C)) ומסת השומן גדלו ביותר מ- פעמיים (מ- ~ 1 גרם ל- 2-3 גרם, איור 3C, T, C). למרבה הצער, לארון 30 מעלות צלזיוס שגיאות כיול ואינן יכול לספק נתוני EE ו- RER מדויקים.
- משקל גוף (א), מסה רזה (ב) ומסת שומן (ג) לאחר 8 ימים (יום לפני ההעברה למערכת סייבל). D צריכת אנרגיה (kcal/h). E צריכת אנרגיה ממוצעת (0–108 שעות) בטמפרטורות שונות (kcal/24 שעות). יחס חילופי נשימה F (RER) (VCO2/VO2). G ממוצע RER (VCO2/VO2). H צריכת מזון מוחלטת (G). כלומר צריכת אוכל (G/24 שעות). J צריכת מים מוחלטת (ML). K צריכת מים ממוצעת (Ml/24 שעות). L רמת פעילות מצטברת (M). M רמת פעילות ממוצעת (M/24 שעות). n משקל גוף ביום ה -18, שינוי במשקל הגוף (מהיום ה -8 עד ה -18), מסה רזה ביום ה -18, שינוי Q במסה הרזה (מהיום ה -8 עד ה -18), R שומן ביום 18 , ושינוי במסת השומן (מ- 8 עד 18 יום). המשמעות הסטטיסטית של מדדים חוזרים ונשנים נבדקה על ידי Oneway-Anova ואחריה מבחן ההשוואה המרובה של טוקי. *P <0.05, ** p <0.01, *** p <0.001, **** p <0.0001. *P <0.05, ** p <0.01, *** p <0.001, **** p <0.0001. *P <0,05, ** p <0,01, *** p <0,001, **** p <0,0001. *P <0.05, ** p <0.01, *** p <0.001, **** p <0.0001. *P <0.05 ， ** p <0.01 ， *** p <0.001 ， **** p <0.0001。 *P <0.05 ， ** p <0.01 ， *** p <0.001 ， **** p <0.0001。 *P <0,05, ** p <0,01, *** p <0,001, **** p <0,0001. *P <0.05, ** p <0.01, *** p <0.001, **** p <0.0001.הנתונים מוצגים כממוצע + שגיאה סטנדרטית של הממוצע, השלב האפל (18: 00-06: 00 שעות) מיוצג על ידי קופסאות אפורות. הנקודות בהיסטוגרמות מייצגות עכברים בודדים. ערכים ממוצעים חושבו לכל תקופת הניסוי (0-108 שעות). n = 7.
עכברים הותאמו במשקל גוף, מסת רזה ומסת שומן בתחילת הדרך (איורים 4A - C) ונשמרו על 22, 25, 27.5 ו- 30 מעלות צלזיוס כמו במחקרים עם עכברים במשקל רגיל. ו בהשוואה בין קבוצות של עכברים, הקשר בין EE לטמפרטורה הראה קשר לינארי דומה עם הטמפרטורה לאורך זמן באותו עכברים. לפיכך, עכברים שנשמרו על 22 מעלות צלזיוס צרכו כ- 30% יותר אנרגיה מאשר עכברים שנשמרו על 30 מעלות צלזיוס (איור 4D, E). כאשר לומדים השפעות בבעלי חיים, הטמפרטורה לא השפיעה תמיד על RER (איור 4F, G). צריכת מזון, צריכת מים ופעילות לא הושפעו באופן משמעותי מהטמפרטורה (איורים 4H - M). לאחר 33 ימי גידול, עכברים ב 30 מעלות צלזיוס היו בעלי משקל גוף גבוה משמעותית מאשר עכברים ב 22 מעלות צלזיוס (איור 4N). בהשוואה לנקודות הבסיס שלהם בהתאמה, עכברים שגדלו ב 30 מעלות צלזיוס היו בעלי משקולות גוף גבוהות יותר באופן משמעותי מאשר עכברים שגדלו ב 22 מעלות צלזיוס (ממוצע ± שגיאה סטנדרטית של הממוצע: איור 4O). העלייה הגבוהה יחסית למשקל נבעה מעלייה במסת השומן (איור 4P, Q) ולא עלייה במסה הרזה (איור 4R, S). בהתאם לערך ה- EE הנמוך ב 30 מעלות צלזיוס, הביטוי של מספר גנים של עטלף המגדילים את תפקוד/פעילות ה- BAT הופחת ב 30 מעלות צלזיוס לעומת 22 מעלות צלזיוס: ADRA1A, ADRB3 ו- PRDM16. גנים מרכזיים אחרים המגדילים גם את תפקוד/פעילות ה- BAT לא הושפעו: SEMA3A (ויסות צמיחת נוירט), TFAM (ביוגנזה מיטוכונדרית), ADRB1, ADRA2A, PCK1 (גלוקונאוגנזה) ו- CPT1A. באופן מפתיע, UCP1 ו- VEGF-A, הקשורים לפעילות תרמוגנית מוגברת, לא פחתו בקבוצת 30 מעלות צלזיוס. למעשה, רמות ה- UCP1 בשלושה עכברים היו גבוהות יותר מאשר בקבוצת 22 מעלות צלזיוס, ו- VEGF-A ו- ADRB2 היו מוגברים באופן משמעותי. בהשוואה לקבוצה של 22 מעלות צלזיוס, עכברים נשמרו על 25 מעלות צלזיוס ו- 27.5 מעלות צלזיוס לא הראו שום שינוי (איור משלים 1).
- משקל גוף (א), מסה רזה (ב) ומסת שומן (ג) לאחר 9 ימים (יום לפני ההעברה למערכת סייבל). D צריכת אנרגיה (EE, KCAL/H). E צריכת אנרגיה ממוצעת (0-96 שעות) בטמפרטורות שונות (kcal/24 שעות). יחס חילופי נשימה F (RER, VCO2/VO2). G ממוצע RER (VCO2/VO2). H צריכת מזון מוחלטת (G). כלומר צריכת אוכל (G/24 שעות). J צריכת מים מוחלטת (ML). K צריכת מים ממוצעת (Ml/24 שעות). L רמת פעילות מצטברת (M). M רמת פעילות ממוצעת (M/24 שעות). n משקל גוף ביום 23 (גר '), שינוי במשקל הגוף, P רזה, שינוי Q במסה הרזה (G) ביום 23 לעומת יום 9, שינוי במסת השומן (G) ביום 23 יום, שומן מסה (g) לעומת יום 8, יום 23 לעומת יום 8. המשמעות הסטטיסטית של מדדים חוזרים ונשנים נבדקה על ידי Oneway-Anova ואחריה מבחן ההשוואה המרובה של טוקי. *P <0.05, *** p <0.001, **** p <0.0001. *P <0.05, *** p <0.001, **** p <0.0001. *Р <0,05, *** р <0,001, **** р <0,0001. *P <0.05, *** p <0.001, **** p <0.0001. *P <0.05 ， *** p <0.001 ， **** p <0.0001。 *P <0.05 ， *** p <0.001 ， **** p <0.0001。 *Р <0,05, *** р <0,001, **** р <0,0001. *P <0.05, *** p <0.001, **** p <0.0001.הנתונים מוצגים כממוצע + שגיאה סטנדרטית של הממוצע, השלב האפל (18: 00-06: 00 שעות) מיוצג על ידי קופסאות אפורות. הנקודות בהיסטוגרמות מייצגות עכברים בודדים. ערכים ממוצעים חושבו לכל תקופת הניסוי (0-96 שעות). n = 7.
בדומה לבני אדם, לעיתים קרובות עכברים יוצרים מיקרו -סביבות כדי להפחית את אובדן החום לסביבה. כדי לכמת את חשיבותה של סביבה זו עבור EE, הערכנו את EE ב- 22, 25, 27.5 ו- 30 מעלות צלזיוס, עם או בלי שומרי עור וחומר קינון. ב 22 מעלות צלזיוס, תוספת של עורות סטנדרטיים מפחיתה את EE בכ -4%. התוספת שלאחר מכן של חומר הקינון הפחיתה את ה- EE ב -3-4% (איור 5 א, ב). לא נצפו שינויים משמעותיים ב- RER, צריכת מזון, צריכת מים או רמות פעילות בתוספת בתים או עורות + מצעים (איור 5I - P). תוספת העור וחומר הקינון גם הפחיתה באופן משמעותי את ה- EE ב 25 ו 30 מעלות צלזיוס, אך התגובות היו קטנות יותר כמותית. בטמפרטורה של 27.5 מעלות צלזיוס לא נצפה הבדל. ראוי לציין כי בניסויים אלה, EE פחת עם עליית הטמפרטורה, במקרה זה נמוך בכ- 57% מ- EE ב 30 מעלות צלזיוס לעומת 22 מעלות צלזיוס (איור 5C - H). אותו ניתוח בוצע רק לשלב האור, שם ה- EE היה קרוב יותר לקצב חילוף החומרים הבסיסי, שכן במקרה זה העכברים נחו ברובם בעור, וכתוצאה מכך גדלי השפעה דומים בטמפרטורות שונות (איור 2 א - ח) ו
נתונים לעכברים מחומר מקלט וחומר קינון (כחול כהה), בית אך ללא חומר קינון (כחול בהיר), וחומר בית וקן (כתום). צריכת אנרגיה (EE, KCAL/H) לחדרים A, C, E ו- G ב 22, 25, 27.5 ו- 30 ° C, B, D, F ו- H פירושו EE (kcal/h). נתוני IP לעכברים ששוכנו ב 22 מעלות צלזיוס: I קצב הנשימה (RER, VCO2/VO2), J ממוצע RER (VCO2/VO2), K צריכת מזון מצטברת (G), L צריכת מזון ממוצעת (G/24 שעות), M צריכת מים כוללת (ML), N צריכת מים ממוצעת AUC (ML/24H), O הפעילות הכוללת (M), P ממוצע פעילות (M/24H). הנתונים מוצגים כממוצע + שגיאה סטנדרטית של הממוצע, השלב האפל (18: 00-06: 00 שעות) מיוצג על ידי קופסאות אפורות. הנקודות בהיסטוגרמות מייצגות עכברים בודדים. המשמעות הסטטיסטית של מדדים חוזרים ונשנים נבדקה על ידי Oneway-Anova ואחריה מבחן ההשוואה המרובה של טוקי. *P <0.05, ** p <0.01. *P <0.05, ** p <0.01. *Р <0,05, ** M <0,01. *P <0.05, ** p <0.01. *P <0.05 ， ** p <0.01。 *P <0.05 ， ** p <0.01。 *Р <0,05, ** M <0,01. *P <0.05, ** p <0.01.ערכים ממוצעים חושבו לכל תקופת הניסוי (0-72 שעות). n = 7.
בעכברים במשקל רגיל (2-3 שעות צום), גידול בטמפרטורות שונות לא הביא להבדלים משמעותיים בריכוזי הפלזמה של TG, 3-HB, כולסטרול, ALT ו- AST, אך HDL כפונקציה של טמפרטורה. איור 6A-E). ריכוזי הפלזמה בצום של לפטין, אינסולין, C-peptide וגלוקגון גם לא היו שונים בין הקבוצות (איורים 6G-J). ביום בדיקת הסובלנות לגלוקוז (לאחר 31 יום בטמפרטורות שונות), רמת הגלוקוז בדם הבסיסי (5-6 שעות צום) הייתה כ- 6.5 מ"מ, ללא הבדל בין הקבוצות. מתן גלוקוז דרך הפה הגביר את ריכוזי הגלוקוז בדם באופן משמעותי בכל הקבוצות, אך גם ריכוז השיא וגם שטח מצטבר מתחת לעיקולים (IAUCs) (15–120 דקות) היו נמוכים יותר בקבוצת העכברים ששוכנו ב 30 מעלות צלזיוס (נקודות זמן בודדות: P <0.05 - p <0.0001, איור 6K, L) בהשוואה לעכברים ששוכנו ב 22, 25 ו- 27.5 מעלות צלזיוס (שלא היו שונים זה בזה). מתן גלוקוז דרך הפה הגביר את ריכוזי הגלוקוז בדם באופן משמעותי בכל הקבוצות, אך גם ריכוז השיא וגם שטח מצטבר מתחת לעיקולים (IAUCs) (15–120 דקות) היו נמוכים יותר בקבוצת העכברים ששוכנו ב 30 מעלות צלזיוס (נקודות זמן בודדות: P <0.05 - p <0.0001, איור 6K, L) בהשוואה לעכברים ששוכנו ב 22, 25 ו- 27.5 מעלות צלזיוס (שלא היו שונים זה בזה). Пероранיתה ведение гозы значително поышало концачрацию гозыmиnо היה, коцентрация, так и пощад приращения к криыи (iauc) (15–120 минн ( (оееные времемнные тדיר разичалис межж собой). מתן דרך הפה של גלוקוז הגדיל משמעותית את ריכוזי הגלוקוז בדם בכל הקבוצות, אך גם ריכוז השיא וגם שטח מצטבר מתחת לעיקולים (IAUC) (15–120 דקות) היו נמוכים יותר בקבוצת העכברים של 30 מעלות צלזיוס (נקודות זמן נפרדות: p <0.05– P <0.0001, איור 6K, L) בהשוואה לעכברים שנשמרו על 22, 25 ו- 27.5 מעלות צלזיוס (מה שלא נבדל זה מזה).口服葡萄糖的给药显着增加了所有组的血糖浓度 t P口服 葡萄糖 的 给 药 显着 了 所有组 的 血糖 浓度 但 在 在 在 30 ° C 饲养 小鼠组 中 ， 浓度 曲线 曲线 增加 增加 面积 面积 (iauc) (15-120 分钟) 均 低 各 个 点 点 点 点 点 点 点 点 点 点 点 点 点 点 点 点 点 点 点 点 点 点 点点 ： ： p <0.05 - p < 0.0001 ， 图 6k ， L chtמתן דרך הפה של גלוקוז העלה משמעותית את ריכוזי הגלוקוז בדם בכל הקבוצות, אך גם ריכוז השיא וגם האזור מתחת לעקומה (IAUC) (15-120 דקות) היו נמוכים יותר בקבוצת העכברים של 30 מעלות צלזיוס (כל נקודות הזמן).: P <0,05 - p <0,0001, рис. : P <0.05 - p <0.0001, איור.6L, L) בהשוואה לעכברים שנשמרו על 22, 25 ו- 27.5 מעלות צלזיוס (אין הבדל זה מזה).
ריכוזי פלזמה של TG, 3-HB, כולסטרול, HDL, ALT, AST, FFA, גליצרול, לפטין, אינסולין, C-peptide וגלוקגון מוצגים בעכברים DIO זכריים (AL) לאחר 33 ימי האכלה בטמפרטורה המצוינת ו עכברים לא הוזנו 2-3 שעות לפני דגימת הדם. היוצא מן הכלל היה מבחן סובלנות לגלוקוז דרך הפה, שבוצע יומיים לפני סיום המחקר על עכברים צמו במשך 5-6 שעות ונשמר בטמפרטורה המתאימה למשך 31 יום. עכברים אתגרו במשקל גוף של 2 גרם/ק"ג. האזור מתחת לנתוני העקומה (L) בא לידי ביטוי כנתונים מצטברים (IAUC). הנתונים מוצגים כממוצע ± SEM. הנקודות מייצגות דגימות בודדות. *P <0.05, ** p <0.01, ** p <0.001, **** p <0.0001, n = 7. *P <0.05, ** p <0.01, ** p <0.001, **** p <0.0001, n = 7. *P <0,05, ** p <0,01, ** p <0,001, **** p <0,0001, n = 7. *P <0.05, ** p <0.01, ** p <0.001, **** p <0.0001, n = 7. *P <0.05 ， ** p <0.01 ， ** p <0.001 ， **** p <0.0001 ， n = 7。 *P <0.05 ， ** p <0.01 ， ** p <0.001 ， **** p <0.0001 ， n = 7。 *P <0,05, ** p <0,01, ** p <0,001, **** p <0,0001, n = 7. *P <0.05, ** p <0.01, ** p <0.001, **** p <0.0001, n = 7.
בעכברי DIO (צמים גם במשך 2-3 שעות), כולסטרול פלזמה, HDL, ALT, AST ו- FFA לא היו שונים בין הקבוצות. גם TG וגם גליצרול היו מוגברים באופן משמעותי בקבוצת 30 מעלות צלזיוס בהשוואה לקבוצה של 22 מעלות צלזיוס (איורים 7A - H). לעומת זאת, 3 ג'יגה-בייט הייתה נמוכה בכ- 25% ב 30 מעלות צלזיוס לעומת 22 מעלות צלזיוס (איור 7 ב). לפיכך, למרות שלעכברים שנשמרו ב 22 מעלות צלזיוס היו איזון אנרגיה חיובי כולל, כפי שהוצע על ידי עלייה במשקל, הבדלים בריכוזי הפלזמה של TG, גליצרול ו- 3-Hb מרמזים כי עכברים ב 22 מעלות צלזיוס כאשר הדגימה הייתה פחות מאשר 22 מעלות ג ° C. עכברים שגדלו ב 30 מעלות צלזיוס היו במצב שלילי יחסית אנרגטית. בהתאם לכך, ריכוזי הכבד של גליצרול ו- TG הניתנים לחילוץ, אך לא גליקוגן וכולסטרול, היו גבוהים יותר בקבוצת 30 מעלות צלזיוס (איור 3A-D משלים). כדי לחקור האם ההבדלים התלויים בטמפרטורה בליפוליזה (כפי שנמדד על ידי פלזמה TG ו- Glycerol) הם תוצאה של שינויים פנימיים באפידידימלים או שומן מפשעתי, חילצנו רקמת שומן ממחסנים אלה בסוף המחקר וכימותו חומצה שומנית חופשית אקס Vivo. ושחרור גליצרול. בכל קבוצות הניסוי, דגימות רקמות שומן ממחסנים אפידדימליים ומבקרתית הראו לפחות עלייה של פי שניים בייצור גליצרול ו- FFA בתגובה לגירוי איזופרוטרנול (איור משלים 4A-D). עם זאת, לא נמצאה השפעה של טמפרטורת הקליפה על ליפוליזה מעוררת איזופרוטרנול. בהתאם למשקל הגוף הגבוה יותר ומסת השומן, רמות הלפטין בפלזמה היו גבוהות משמעותית בקבוצת 30 מעלות צלזיוס מאשר בקבוצת 22 מעלות צלזיוס (איור 7i). נהפוך הוא, רמות הפלזמה של אינסולין ו- C-peptide לא היו שונות בין קבוצות הטמפרטורה (איור 7K, K), אך גלוקגון בפלזמה הראה תלות בטמפרטורה, אך במקרה זה כמעט 22 מעלות צלזיוס בקבוצה ההפוכה הושווה פעמיים עד 30 מעלות צלזיוס. מִן. קבוצה C (איור 7L). FGF21 לא היה שונה בין קבוצות טמפרטורה שונות (איור 7M). ביום OGTT, גלוקוז הדם הבסיסי היה כ -10 מ"מ ולא נבדל בין עכברים ששוכנו בטמפרטורות שונות (איור 7N). מתן דרך הפה של גלוקוז העלה את רמות הגלוקוז בדם והגיע לשיא בכל הקבוצות בריכוז של כ 18 מ"מ 15 דקות לאחר המינון. לא היו הבדלים מובהקים ב- IAUC (15–120 דקות) וריכוזים בנקודות זמן שונות שלאחר המינון (15, 30, 60, 90 ו -120 דקות) (איור 7N, O).
ריכוזי פלזמה של TG, 3-HB, כולסטרול, HDL, ALT, AST, FFA, Glycerol, Leptin, Insulin, C-Peptide, Glucagon ו- FGF21 הוצגו בעכברי DIO (AO) למבוגרים לאחר 33 ימי הזנה. טמפרטורה מוגדרת. עכברים לא הוזנו 2-3 שעות לפני דגימת הדם. מבחן הסובלנות לגלוקוז דרך הפה היה יוצא מן הכלל שכן הוא בוצע במינון של 2 גרם/ק"ג משקל גוף יומיים לפני סיום המחקר בעכברים שצמו במשך 5-6 שעות ונשמרו בטמפרטורה המתאימה למשך 31 יום. האזור שמתחת לנתוני העקומה (O) מוצג כנתונים מצטברים (IAUC). הנתונים מוצגים כממוצע ± SEM. הנקודות מייצגות דגימות בודדות. *P <0.05, ** p <0.01, ** p <0.001, **** p <0.0001, n = 7. *P <0.05, ** p <0.01, ** p <0.001, **** p <0.0001, n = 7. *P <0,05, ** p <0,01, ** p <0,001, **** p <0,0001, n = 7. *P <0.05, ** p <0.01, ** p <0.001, **** p <0.0001, n = 7. *P <0.05 ， ** p <0.01 ， ** p <0.001 ， **** p <0.0001 ， n = 7。 *P <0.05 ， ** p <0.01 ， ** p <0.001 ， **** p <0.0001 ， n = 7。 *P <0,05, ** p <0,01, ** p <0,001, **** p <0,0001, n = 7. *P <0.05, ** p <0.01, ** p <0.001, **** p <0.0001, n = 7.
ההעברה של נתוני מכרסמים לבני אדם היא סוגיה מורכבת הממלאת תפקיד מרכזי בפרשנות חשיבות התצפיות בהקשר של מחקר פיזיולוגי ופרמקולוגי. מסיבות כלכליות וכדי להקל על המחקר, לעיתים קרובות עכברים נשמרים בטמפרטורת החדר מתחת לאזור התרמוטרלי שלהם, וכתוצאה מכך הפעלה של מערכות פיזיולוגיות מפצות שונות המגדילות את קצב המטבולי ופוגע בתרגום 9. לפיכך, חשיפה של עכברים לקור עלולה להפוך עכברים עמידים להשמנה הנגרמת על ידי תזונה ועלולה למנוע היפרגליקמיה אצל חולדות שטופלו בסטרפטוזוטוצין כתוצאה מהובלת גלוקוז תלויה שאינם אנסולין. עם זאת, לא ברור באיזו מידה חשיפה ממושכת לטמפרטורות רלוונטיות שונות (מחדר לתרמוטרליות) משפיעה על הומאוסטזיס האנרגיה השונה של עכברי משקל רגילים (על מזון) ועכברי DIO (על HFD) ופרמטרים מטבוליים, כמו גם במידה אליהם הם הצליחו לאזן עלייה ב- EE עם עלייה בצריכת המזון. המחקר המוצג במאמר זה נועד להביא בהירות מסוימת לנושא זה.
אנו מראים כי בעכברים בוגרים במשקל רגיל ועכברי DIO גברים, EE קשור להפך לטמפרטורת החדר בין 22 ל 30 מעלות צלזיוס. לפיכך, EE ב 22 מעלות צלזיוס היה גבוה בכ- 30% מאשר ב 30 מעלות צלזיוס. בשני דגמי העכברים. עם זאת, הבדל חשוב בין עכברי משקל רגילים לעכברי DIO הוא שאמנם עכברי משקל רגילים התאימו ל- EE בטמפרטורות נמוכות יותר על ידי התאמת צריכת המזון בהתאם, צריכת מזון של עכברי DIO השתנתה ברמות שונות. טמפרטורות המחקר היו דומות. לאחר חודש, עכברי DIO שנשמרו על 30 מעלות צלזיוס עלו יותר משקל גוף ומסת שומן מאשר עכברים שנשמרו על 22 מעלות צלזיוס, ואילו בני אדם רגילים שמרו באותה טמפרטורה ובאותה תקופה לא הובילו לחום. הבדל תלוי במשקל הגוף. עכברי משקל. בהשוואה לטמפרטורות הסמוכות לטרמונוטרליות או בטמפרטורת החדר, צמיחה בטמפרטורת החדר הביאה לעכברים DIO או למשקל רגיל בתזונה עשירה בשומן אך לא בתזונה של עכבר משקל רגיל כדי לעלות פחות במשקל. גוּף. נתמך על ידי מחקרים אחרים 18,18,19,20,21 אך לא על ידי All22,23.
היכולת ליצור מיקרו -סביבה להפחתת אובדן החום מועצמת כדי להעביר נייטרליות תרמית לשמאל 8, 12. במחקר שלנו, הן תוספת של חומר קינון והן הסתרה הפחיתה את EE אך לא הביאו לניטרליות תרמית עד 28 מעלות צלזיוס. לפיכך, הנתונים שלנו אינם תומכים כי נקודת השפל של תרמו-מוטראליות בעכברים בוגרים עם ברך בודד, עם או בלי בתים מועשרים לסביבה, צריכה להיות 26-28 מעלות צלזיוס כפי שמוצג 8,12, אך הם תומכים במחקרים אחרים המראים תרמו-תוקף. טמפרטורות של 30 מעלות צלזיוס בעכברים של נקודה נמוכה 7, 10, 24. כדי לסבך את העניינים, נקודת התרמוטרולית בעכברים הוכחה שהיא לא סטטית במהלך היום מכיוון שהיא נמוכה יותר בשלב המנוחה (האור), אולי כתוצאה מקלוריות נמוכה יותר ייצור כתוצאה מפעילות ותרמוגנזה הנגרמת על ידי דיאטה. לפיכך, בשלב האור, הנקודה התחתונה של נייטרליות תרמית מתבררת כ- 29 ° с, ובשלב האפל, ~ 33 ° с25.
בסופו של דבר, הקשר בין טמפרטורת הסביבה לצריכת אנרגיה הכוללת נקבע על ידי פיזור החום. בהקשר זה, היחס בין שטח הפנים לנפח הוא מכריע חשוב לרגישות תרמית, ומשפיע הן על פיזור החום (שטח הפנים) והן בייצור החום (נפח). בנוסף לשטח הפנים, העברת החום נקבעת גם על ידי בידוד (קצב העברת החום). אצל בני אדם, מסת השומן יכולה להפחית את אובדן החום על ידי יצירת מחסום בידוד סביב מעטפת הגוף, והוצע כי מסת השומן חשובה גם לבידוד תרמי בעכברים, להוריד את הנקודה התרמית והפחתת רגישות הטמפרטורה מתחת לנקודה הנייטרלית התרמית ( מדרון עקומה). טמפרטורת הסביבה בהשוואה ל- EE) 12. המחקר שלנו לא נועד להעריך ישירות את הקשר המשוער הזה מכיוון שנתוני הרכב הגוף נאספו 9 ימים לפני שנאספו נתוני הוצאות אנרגיה ומכיוון שמסת השומן לא הייתה יציבה לאורך כל המחקר. עם זאת, מכיוון שעכברי משקל ועכברי DIO רגילים יש 30% נמוכים יותר ב- 30 מעלות צלזיוס מאשר ב 22 מעלות צלזיוס למרות לפחות הפרש פי 5 במסת השומן, הנתונים שלנו אינם תומכים בכך שהשמנת יתר צריכה לספק בידוד בסיסי. גורם, לפחות לא בטווח הטמפרטורות שנחקר. זה תואם מחקרים אחרים שנועדו לחקור טוב יותר את זה 4,24. במחקרים אלה, השפעת הבידוד של השמנת יתר הייתה קטנה, אך נמצא כי פרווה מספקת 30-50% מכלל הבידוד התרמי 4,24. עם זאת, בעכברים מתים, המוליכות התרמית גדלה בכ -450% מיד לאחר המוות, מה שמרמז כי השפעת הבידוד של הפרווה נחוצה למנגנונים פיזיולוגיים, כולל התכווצות vasoconstriction, לעבוד. בנוסף להבדלי המינים בפרווה בין עכברים לבני אדם, השפעת הבידוד הגרועה של השמנת יתר בעכברים עשויה להיות מושפעת גם מהשיקולים הבאים: גורם הבידוד של מסת השומן האנושי מתווך בעיקר על ידי מסת שומן תת עורית (עובי) 26,27. בדרך כלל במכרסמים פחות מ- 20% מכלל השומן של בעלי החיים 28. בנוסף, מסת השומן הכוללת עשויה אפילו לא להיות מדד תת -אופטימלי לבידוד התרמי של האדם, מכיוון שנטען כי שיפור הבידוד התרמי מתקזז מהגידול הבלתי נמנע בשטח הפנים (ולכן מוגבר לאובדן חום) ככל שמסת השומן עולה. ו
בעכברים במשקל רגיל, ריכוזי פלזמה בצום של TG, 3-HB, כולסטרול, HDL, ALT ו- AST לא השתנו בטמפרטורות שונות במשך כמעט 5 שבועות, ככל הנראה מכיוון שהעכברים היו באותו מצב של איזון אנרגיה. היו זהים במשקל ובהרכב הגוף כמו בסוף המחקר. בהתאם לדמיון במסת השומן, גם לא היו הבדלים ברמות הלפטין בפלזמה, וגם לא באינסולין צום, C-peptide וגלוקגון. אותות נוספים נמצאו בעכברי DIO. למרות שלעכברים ב 22 מעלות צלזיוס גם לא היו איזון אנרגיה שלילי כולל במצב זה (כאשר הם עלו במשקל), בסוף המחקר הם היו יחסית חסרי אנרגיה בהשוואה לעכברים שגדלו על 30 מעלות צלזיוס, בתנאים כמו קטונים גבוהים. ייצור על ידי הגוף (3-GB) וירידה בריכוז הגליצרול ו- TG בפלזמה. עם זאת, נראה כי ההבדלים התלויים בטמפרטורה בליפוליזה אינם תוצאה של שינויים מהותיים בשומן אפידידימלי או מפשעתי, כמו שינויים בביטוי של ליפאז המגיב לאדיפוהורמון, מכיוון ש- FFA וגליצרול משוחררים משומן המופקים ממחסנים אלה הם בין הטמפרטורה הקבוצות דומות זו לזו. למרות שלא חקרנו את הטון הסימפתטי במחקר הנוכחי, אחרים מצאו כי הוא (על סמך קצב לב ולחץ עורקי ממוצע) קשור באופן לינארי לטמפרטורת הסביבה בעכברים והוא נמוך בערך ב 30 מעלות צלזיוס מאשר ב 22 מעלות צלזיוס 20% ג, אם כן, הבדלים תלויים בטמפרטורה בטון הסימפתטי עשויים למלא תפקיד בליפוליזה במחקר שלנו, אך מכיוון שעלייה בטון הסימפתטי מעוררת ולא מעכבת את הליפוליזה, מנגנונים אחרים עשויים לנטרל זאת ירידה בעכברים מתורבתים. תפקיד פוטנציאלי בפירוק שומן בגוף. טמפרטורת החדר. יתרה מזאת, חלק מההשפעה המעוררת של הטון הסימפתטי על ליפוליזה מתווך בעקיפין על ידי עיכוב חזק של הפרשת האינסולין, ומדגיש את ההשפעה של אינסולין המפריע לתוסף על ליפוליזה 30, אך במחקר שלנו, צמודי אינסולין בצום ונימה סימפתטית C-peptide בטמפרטורות שונות לא מספיק כדי לשנות את הליפוליזה. במקום זאת, מצאנו כי הבדלים במצב האנרגיה היו ככל הנראה התורמים העיקריים להבדלים אלה בעכברי DIO. הסיבות הבסיסיות המובילות לוויסות טוב יותר של צריכת המזון עם EE בעכברים במשקל רגיל דורשות מחקר נוסף. אולם באופן כללי, צריכת המזון נשלטת על ידי רמזים הומאוסטטיים והדוניים 31,32,33. למרות שיש ויכוח באשר לשני האותות חשוב יותר מבחינה כמותית, 31,32,33 ידוע היטב כי צריכה ארוכת טווח של מזונות עתירי שומן מובילה להתנהגות אכילה מבוססת הנאה יותר שהיא לא קשורה אליו. הומאוסטזיס. ו - צריכת מזון מוסדרת 34,35,36. לפיכך, התנהגות ההאכלה ההדונית המוגברת של עכברי DIO שטופלו ב- 45% HFD עשויה להיות אחת הסיבות לכך שעכברים אלה לא איזנו את צריכת המזון ל- EE. מעניין לציין כי הבדלים בהורמונים המווסתים גלוקוז בדם נצפו גם בעכברי DIO מבוקרי הטמפרטורה, אך לא בעכברים במשקל רגיל. בעכברי DIO, רמות הלפטין בפלזמה עלו עם הטמפרטורה ורמות הגלוקגון ירדו עם הטמפרטורה. עד כמה הטמפרטורה יכולה להשפיע ישירות על ההבדלים הללו ראויה למחקר נוסף, אך במקרה של לפטין, איזון האנרגיה השלילי היחסי ובכך מוריד את מסת השומן בעכברים ב 22 מעלות צלזיוס בהחלט תפקיד חשוב, מכיוון שמסת השומן ולפטין פלזמה היא מתואם מאוד 37. עם זאת, הפרשנות של אות הגלוקגון תמוה יותר. בדומה לאינסולין, הפרשת הגלוקגון נעצרה מאוד על ידי עלייה בטון הסימפתטי, אך הטון הסימפתטי הגבוה ביותר היה צפוי להיות בקבוצה של 22 מעלות צלזיוס, שהייתה בעלת ריכוזי הגלוקגון הגבוהים ביותר בפלזמה. אינסולין הוא רגולטור חזק נוסף של גלוקגון פלזמה, ועמידות לאינסולין וסוכרת מסוג 2 קשורים מאוד לצום והיפרגלוקגונמיה לאחר הלידה 38,39. עם זאת, עכברי DIO במחקר שלנו היו גם לא רגישים לאינסולין, כך שזה גם לא יכול היה להיות הגורם העיקרי בעלייה באיתות הגלוקגון בקבוצת 22 מעלות צלזיוס. תכולת שומן בכבד קשורה גם לחיוב עם עלייה בריכוז הגלוקגון בפלזמה, שהמנגנונים שלהם, בתורם, עשויים לכלול עמידות לגלוקגון בכבד, ירידה בייצור אוריאה, הגדלת ריכוזי חומצות האמינו המסתובבות והעלאת הפרשת גלוקון חומצה אמינית 40,41, 42. עם זאת, מכיוון שריכוזים הניתנים לחילוץ של גליצרול ו- TG לא היו שונים בין קבוצות הטמפרטורה במחקר שלנו, זה גם לא יכול היה להיות גורם פוטנציאלי לעלייה בריכוזי הפלזמה בקבוצת 22 מעלות צלזיוס. Triiodothyronine (T3) ממלא תפקיד קריטי בשיעור המטבולי הכללי וההתחלה של ההגנה המטבולית כנגד היפותרמיה 43,44. לפיכך, ריכוז T3 בפלזמה, הנשלטת אולי על ידי מנגנונים מתווכים מרכזי, 45,46 עלייה בעכברים ובבני אדם בתנאים תרמיים 47, אם כי העלייה בבני האדם קטנה יותר, וזה נוטה יותר לעכברים. זה עולה בקנה אחד עם אובדן חום לסביבה. לא מדדנו את ריכוזי ה- T3 בפלסמה במחקר הנוכחי, אך יתכן שהריכוזים היו נמוכים יותר בקבוצת 30 מעלות צלזיוס, מה שעשוי להסביר את ההשפעה של קבוצה זו על רמות הגלוקגון בפלזמה, כפי שאנחנו (עדכנו איור 5 א) ואחרים הראו כי T3 מגדיל את גלוקגון הפלזמה באופן תלוי מינון. דווח כי הורמוני בלוטת התריס גורמים לביטוי FGF21 בכבד. בדומה לגלוקגון, ריכוזי FGF21 בפלזמה עלו גם הם עם ריכוזי T3 בפלזמה (איור משלים 5B ו- Ref. 48), אך בהשוואה לגלוקגון, ריכוזי הפלזמה FGF21 במחקר שלנו לא הושפעו מהטמפרטורה. הסיבות הבסיסיות לאי-התאמה זו דורשות מחקר נוסף, אך אינדוקציה של FGF21 מונעת T3 צריכה להתרחש ברמות גבוהות יותר של חשיפה T3 בהשוואה לתגובת הגלוקגון המונעת T3 שנצפתה (איור משלים 5B).
הוכח כי HFD קשור מאוד לסובלנות לגלוקוז לקוי ועמידות לאינסולין (סמנים) בעכברים שגדלו ב 22 מעלות צלזיוס. עם זאת, HFD לא היה קשור לאף סובלנות לגלוקוז לקוי או התנגדות לאינסולין כאשר גודלו בסביבה תרמית (מוגדרת כאן כ- 28 מעלות צלזיוס) 19. במחקר שערכנו קשר זה לא שוכפל בעכברי DIO, אך עכברים במשקל תקין נשמרו על 30 מעלות צלזיוס שיפרו משמעותית את סובלנות הגלוקוז. הסיבה להבדל זה מחייבת מחקר נוסף, אך עשויה להיות מושפעת מהעובדה שעכברי DIO במחקר שלנו היו עמידים לאינסולין, עם ריכוזי C-peptide פלזמה בצום וריכוזי אינסולין 12-20 פעמים גבוהות יותר מעכברים במשקל רגיל. ובדם על בטן ריקה. ריכוזי הגלוקוז של כ -10 מ"מ (כ 6 מ"מ במשקל גוף רגיל), שנראה כאילו משאירים חלון קטן לכל השפעה מועילה של חשיפה לתנאים תרמו -מונטרליים לשיפור סובלנות הגלוקוז. גורם מבלבל אפשרי הוא שמסיבות מעשיות, OGTT מתבצע בטמפרטורת החדר. לפיכך, עכברים ששוכנו בטמפרטורות גבוהות יותר חוו הלם קר קל, מה שעלול להשפיע על ספיגת/פינוי גלוקוז. עם זאת, בהתבסס על ריכוזי גלוקוז בדם דומים בקבוצות טמפרטורה שונות, יתכן כי שינויים בטמפרטורת הסביבה לא השפיעו באופן משמעותי על התוצאות.
כאמור, לאחרונה הודגש כי הגדלת טמפרטורת החדר עשויה להחליש תגובות מסוימות ללחץ קר, מה שעשוי להטיל ספק בהעברת נתוני העכברים לבני אדם. עם זאת, לא ברור מהי הטמפרטורה האופטימלית לשמירה על עכברים לחקות את הפיזיולוגיה האנושית. התשובה לשאלה זו יכולה להיות מושפעת גם מתחום הלימוד ונקודת הקצה הנחקרת. דוגמה לכך היא השפעת הדיאטה על הצטברות שומן בכבד, סובלנות לגלוקוז ועמידות לאינסולין 19. מבחינת הוצאות האנרגיה, יש חוקרים הסבורים כי תרמו -תערוכות היא הטמפרטורה האופטימלית לגידול, מכיוון שבני אדם דורשים מעט אנרגיה נוספת בכדי לשמור על טמפרטורת גופם הליבה, והם מגדירים טמפרטורת הברכיים יחידה לעכברים בוגרים כ- 30 ° C7,10. חוקרים אחרים מאמינים כי טמפרטורה הדומה לאותה בני אדם חווים בדרך כלל עכברים בוגרים על ברך אחת היא 23-25 ​​מעלות צלזיוס, מכיוון שהם מצאו כי תרמו-תוקף הוא 26-28 מעלות צלזיוס ומבוסס על כך שבני אדם נמוכים יותר כ -3 מעלות צלזיוס. הטמפרטורה הקריטית הנמוכה שלהם, המוגדרת כאן כ 23 מעלות צלזיוס, היא מעט 8.12. המחקר שלנו עולה בקנה אחד עם מספר מחקרים אחרים המצהירים כי נייטרליות תרמית אינה מושגת בטמפרטורה של 26-28 מעלות צלזיוס, 7, 10, 11, 24, 25, מה שמצביע על כך ש 23-25 ​​מעלות צלזיוס נמוך מדי. גורם חשוב נוסף שיש לקחת בחשבון בנוגע לטמפרטורת החדר והתרמונוטראליות בעכברים הוא דיור יחיד או קבוצתי. כאשר שוכנו עכברים בקבוצות ולא באופן אינדיבידואלי, כמו במחקר שלנו, רגישות הטמפרטורה הופחתה, אולי כתוצאה מצפיפות של בעלי החיים. עם זאת, טמפרטורת החדר הייתה עדיין מתחת ל- LTL של 25 כאשר נעשה שימוש בשלוש קבוצות. יתכן שההבדל החשוב ביותר בין -מינים בהקשר זה הוא המשמעות הכמותית של פעילות העטלפים כהגנה מפני היפותרמיה. לפיכך, בעוד שעכברים פיצו ברובם על אובדן הקלוריות הגבוה יותר שלהם על ידי הגדלת פעילות העטלפים, שהם מעל 60% EE ב -5 מעלות צלזיוס בלבד, 51,52 התרומה של פעילות העטלפים האנושית ל- EE הייתה גבוהה משמעותית, קטנה בהרבה. לכן הפחתת פעילות העטלפים עשויה להיות דרך חשובה להגביר את התרגום האנושי. ויסות פעילות ה- BAT מורכב אך לרוב מתווך על ידי ההשפעות המשולבות של גירוי אדרנרגי, הורמוני בלוטת התריס ו- UCP114,54,55,56,57 ביטוי. הנתונים שלנו מצביעים על כך שצריך להעלות את הטמפרטורה מעל 27.5 מעלות צלזיוס לעומת עכברים ב 22 מעלות צלזיוס על מנת לאתר הבדלים בביטוי של גנים עטלפים האחראים לתפקוד/הפעלה. עם זאת, ההבדלים שנמצאו בין הקבוצות ב 30-22 מעלות צלזיוס לא תמיד הצביעו על עלייה בפעילות העטלף בקבוצת 22 מעלות צלזיוס מכיוון ש- UCP1, ADRB2 ו- VEGF-A הוסדרו בקבוצה 22 מעלות צלזיוס. נותר לקבוע את הגורם השורש לתוצאות בלתי צפויות אלה. אפשרות אחת היא שהביטוי המוגבר שלהם עשוי לא לשקף אות לטמפרטורת החדר הגבוהה, אלא השפעה חריפה של העברתם מ 30 מעלות צלזיוס ל 22 מעלות צלזיוס ביום ההסרה (העכברים חוו 5-10 דקות לפני ההמראה) ו ).
מגבלה כללית של המחקר שלנו היא שלמדנו רק עכברים גברים. מחקרים אחרים מראים כי מגדר עשוי להיווצר שיקול חשוב באינדיקציות העיקריות שלנו, שכן עכברים נקביים עם ברך יחיד הם רגישים יותר לטמפרטורה בגלל מוליכות תרמית גבוהה יותר ושמירה על טמפרטורות ליבה מבוקרות יותר. בנוסף, עכברים נקביים (ב- HFD) הראו קשר גדול יותר של צריכת אנרגיה עם EE ב 30 מעלות צלזיוס בהשוואה לעכברים גברים שצרכו יותר עכברים מאותו המין (20 מעלות צלזיוס במקרה זה) 20. לפיכך, בעכברים נקביים, התכולה תת -הרטרולית האפקט גבוהה יותר, אך יש לה דפוס זהה לעכברים גברים. במחקר שערכנו התמקדנו בעכברים זכריים עם ברך בודד, מכיוון שאלו הם התנאים שבהם נערכים מרבית המחקרים המטבוליים הבוחנים EE. מגבלה נוספת של המחקר שלנו הייתה שהעכברים היו באותה תזונה לאורך כל המחקר, מה שמקדם את חקר חשיבות טמפרטורת החדר לגמישות מטבולית (כפי שנמדד על ידי שינויים RER לשינויים תזונתיים בקומפוזיציות מקרונוטריות שונות). בעכברים נקביים וזכרים נשמרו על 20 מעלות צלזיוס לעומת עכברים מקבילים שנשמרו על 30 מעלות צלזיוס.
לסיכום, המחקר שלנו מראה כי כמו במחקרים אחרים, עכברי משקל נורמליים של LAP 1 הם תרמונוטראליים מעל 27.5 מעלות צלזיוס החזוי. בנוסף, המחקר שלנו מראה כי השמנת יתר אינה גורם מבודד עיקרי בעכברים עם משקל או DIO נורמלי, וכתוצאה מכך טמפרטורה דומה: יחסי EE בעכברי DIO ובעכברי משקל רגילים. בעוד שצריכת המזון של עכברי משקל רגילים הייתה בקנה אחד עם ה- EE וכך שמרה על משקל גוף יציב על כל טווח הטמפרטורות, צריכת המזון של עכברי DIO הייתה זהה בטמפרטורות שונות, וכתוצאה מכך יחס גבוה יותר של עכברים ב 30 מעלות צלזיוס ו ב 22 מעלות צלזיוס צברו יותר משקל גוף. בסך הכל, מחקרים שיטתיים הבוחנים את החשיבות הפוטנציאלית של החיים מתחת לטמפרטורות התרמונוטראליות מוצדקים בגלל הסובלנות הגרועה של לעיתים קרובות בין מחקרי עכבר למחקרים אנושיים. לדוגמה, במחקרי השמנת יתר, הסבר חלקי לתרגום הגרוע יותר בדרך כלל יכול לנבוע מהעובדה שמחקרי הרזיה בציור מתבצעים בדרך כלל על בעלי חיים לחוצים בקור בינוני שנשמרו בטמפרטורת החדר בגלל ה- EE המוגבר שלהם. ירידה מוגזמת במשקל בהשוואה למשקל הגוף הצפוי של אדם, בפרט אם מנגנון הפעולה תלוי בהעלאת ה- EE על ידי הגדלת הפעילות של BAP, שהוא פעיל יותר ומופעל בטמפרטורת החדר מאשר ב 30 מעלות צלזיוס.
בהתאם לחוק הניסוי של בעלי החיים הדניים (1987) ולמכונים הלאומיים לבריאות (פרסום מס '85-23) והאמנה האירופית להגנה על חוליות המשמשות למטרות מדעיות וניסיוניות אחרות (מועצת אירופה מס '123, שטרסבורג. , 1985).
עכברי C57BL/6J זכרים בני עשרים שבועות התקבלו מג'נבייר סן ברטווין סדקס, צרפת, וניתנו לצ'או סטנדרטי של Ad libitum (אלטומין 1324) ומים (~ 22 מעלות צלזיוס) לאחר אור 12:12 שעות: מחזור כהה. טמפרטורת החדר. עכברי DIO גברים (20 שבועות) התקבלו מאותו ספק וקיבלו גישה AD libitum לתזונה גבוהה של 45% שומן (חתול מס 'D12451, מחקר דיאטה בע"מ, NJ, ארה"ב) ומים בתנאי גידול. עכברים הותאמו לסביבה שבוע לפני תחילת המחקר. יומיים לפני ההעברה למערכת הקלורימטריה העקיפה, נשקלו עכברים, היו נתונים לסריקת MRI (Echomritm, TX, USA) ומחולקים לארבע קבוצות המתאימות למשקל גוף, שומן ומשקל גוף רגיל.
תרשים גרפי של תכנון המחקר מוצג באיור 8. עכברים הועברו למערכת קלורימטריה עקיפה סגורה ושליטה בטמפרטורה במערכות Sable Systems (Nevada, USA), שכללה מסכי איכות מזון ומים ומסגרת BZ1 בביטחון שהקלטה רמות הפעילות על ידי מדידת הפסקות קרן. XYZ. עכברים (n = 8) שוכנו בנפרד ב 22, 25, 27.5 או 30 מעלות צלזיוס באמצעות מצעים אך ללא מחסה וחומר קינון על אור 12: 12 שעות: מחזור כהה (אור: 06: 00–18: 00) ו 2500 מ"ל/דקה. עכברים התאקלמו במשך 7 ימים לפני ההרשמה. הקלטות נאספו ארבעה ימים ברציפות. לאחר מכן, עכברים הוחזקו בטמפרטורות המתאימות ב 25, 27.5 ו -30 מעלות צלזיוס למשך 12 יום נוספים, לאחר מכן נוספו תרכיזי התא כמתואר להלן. בינתיים, קבוצות של עכברים שנשמרו ב 22 מעלות צלזיוס הוחזקו בטמפרטורה זו במשך יומיים נוספים (כדי לאסוף נתוני בסיס חדשים), ואז הטמפרטורה הוגדלה בשלבים של 2 מעלות צלזיוס כל יום אחר בתחילת שלב האור ( 06:00) עד שהגיע ל 30 מעלות צלזיוס לאחר מכן, הטמפרטורה הורדה ל 22 מעלות צלזיוס ונאספו נתונים למשך יומיים נוספים. לאחר יומיים נוספים של הקלטה ב 22 מעלות צלזיוס, התווספו עורות לכל התאים בכל הטמפרטורות, ואיסוף הנתונים החל ביום השני (יום 17) ובמשך שלושה ימים. לאחר מכן (יום 20), חומר הקינון (8-10 גרם) נוסף לכל התאים בתחילת מחזור האור (06:00) ונאספו נתונים במשך שלושה ימים נוספים. לפיכך, בסוף המחקר, עכברים נשמרו על 22 מעלות צלזיוס נשמרו בטמפרטורה זו למשך 21/33 יום וב 22 מעלות צלזיוס במשך 8 הימים האחרונים, ואילו עכברים בטמפרטורות אחרות נשמרו בטמפרטורה זו למשך 33 יום. /33 יום. עכברים הוזנו במהלך תקופת המחקר.
עכברי משקל ודיו רגילים עקבו אחר אותם נהלי מחקר. ביום -9 נשקלו עכברים, סרקו MRI וחולקו לקבוצות הדומות במשקל הגוף ובהרכב הגוף. ביום -7, עכברים הועברו למערכת קלורימטריה עקיפה של טמפרטורה סגורה המיוצרת על ידי Sable Systems International (Nevada, USA). עכברים שוכנו בנפרד עם מצעים אך ללא חומרי קינון או מחסה. הטמפרטורה מוגדרת ל 22, 25, 27.5 או 30 מעלות צלזיוס. לאחר שבוע של התאקלמות (ימים -7 עד 0, בעלי החיים לא הופרעו), נאספו נתונים בארבעה ימים רצופים (ימים 0-4, נתונים המוצגים באיורים 1, 2, 5). לאחר מכן, עכברים נשמרו על 25, 27.5 ו -30 מעלות צלזיוס נשמרו בתנאים קבועים עד היום ה -17. במקביל, הטמפרטורה בקבוצת 22 מעלות צלזיוס הוגדלה במרווחים של 2 מעלות צלזיוס כל יום אחר על ידי התאמת מחזור הטמפרטורה (06:00 שעות) בתחילת חשיפת האור (נתונים מוצגים באיור 1) ו ביום 15, הטמפרטורה ירדה ל 22 מעלות צלזיוס ונאספו יומיים של נתונים כדי לספק נתוני בסיס לטיפולים הבאים. עורות נוספו לכל העכברים ביום 17, וחומר הקינון נוסף ביום 20 (איור 5). ביום ה -23 נשקלו העכברים והיו נתונים לסריקת MRI, ואז עזבו לבדם במשך 24 שעות. ביום 24, עכברים צמו מתחילת הצילום (06:00) וקיבלו את OGTT (2 גרם/ק"ג) בשעה 12:00 (6-7 שעות צום). לאחר מכן, העכברים הוחזרו לתנאי סייבל שלהם בהתאמה והורדמו ביום השני (יום 25).
עכברי DIO (n = 8) עקבו אחר אותו פרוטוקול כמו עכברי משקל רגילים (כמתואר לעיל ובאיור 8). עכברים שמרו על 45% HFD לאורך ניסוי הוצאות האנרגיה.
VO2 ו- VCO2, כמו גם לחץ אדי מים, נרשמו בתדר של 1 הרץ עם קבוע זמן התא של 2.5 דקות. צריכת מזון ומים נאספה על ידי הקלטה רציפה (1 הרץ) ממשקל דלי המזון והמים. המוניטור האיכותי נעשה בו דיווח על רזולוציה של 0.002 גרם. רמות הפעילות נרשמו באמצעות צג מערך מערך קרן XYZ תלת מימדי, נתונים נאספו ברזולוציה פנימית של 240 הרץ ודיווחו על כל שנייה לכימות המרחק הכולל שנסע (M) עם רזולוציה מרחבית יעילה של 0.25 ס"מ. הנתונים עובדו באמצעות מתורגמן מאקרו של Sable Systems V.2.41, חישוב EE ו- RER וסינון מתארים (למשל, אירועי ארוחות שווא). מתורגמן המאקרו מוגדר לנתוני פלט עבור כל הפרמטרים כל חמש דקות.
בנוסף לוויסות ה- EE, טמפרטורת הסביבה עשויה גם לווסת היבטים אחרים של חילוף החומרים, כולל חילוף החומרים הגלוקוז לאחר הלידה, על ידי ויסות ההפרשה של הורמונים גלוקוזיים-מטבוליזציה. כדי לבחון השערה זו, סיימנו סוף סוף מחקר בטמפרטורת הגוף על ידי מעוררת עכברים במשקל תקין בעומס גלוקוז דרך הפה DIO (2 גרם/ק"ג). שיטות מתוארות בפירוט בחומרים נוספים.
בסוף המחקר (יום 25), עכברים צמו במשך 2-3 שעות (החל משעה 06:00), מורדשים עם איזופלורן, ודיממו לחלוטין על ידי וריפונקטור רטרו-ביטלי. כימות שומנים והורמונים וליפידים בפלזמה בכבד מתואר בחומרים משלימים.
כדי לחקור האם טמפרטורת הקליפה גורמת לשינויים מהותיים ברקמת השומן המשפיעים על ליפוליזה, רקמת המפשטה והרקמת השומן האפידדימלית נכרת ישירות מעכברים לאחר השלב האחרון של הדימום. רקמות עברו עיבוד באמצעות בדיקת ליפוליזה של Ex vivo שפותחה לאחרונה המתוארת בשיטות משלימות.
רקמת שומן חומה (BAT) נאספה ביום סיום המחקר ועובדה כמתואר בשיטות המשלימות.
הנתונים מוצגים כממוצע ± SEM. גרפים נוצרו ב- Graphpad Prism 9 (La Jolla, CA) וגרפיקה נערכו ב- Adobe Illustrator (Adobe Systems Incorporated, San Jose, CA). המשמעות הסטטיסטית הוערכה ב- GraphPad Prism ונבדקה על ידי מבחן T מזווג, מדדים חוזרים ונשנים ANOVA חד כיוונית/דו כיוונית ואחריה מבחן ההשוואה המרובה של טוקי, או ANOVA חד כיוונית לא מותאמת ואחריו מבחן ההשוואה המרובה של טוקי לפי הצורך. ההתפלגות הגאוסית של הנתונים אושרה על ידי מבחן הנורמליות של ד'אגוסטינו-פירסון לפני הבדיקה. גודל המדגם מצוין בסעיף המתאים בסעיף "תוצאות", כמו גם באגדה. החזרה מוגדרת ככל מדידה שנלקחת על אותה חיה (in vivo או על דגימת רקמות). מבחינת השחזור הנתונים, הוכח קשר בין הוצאות אנרגיה לטמפרטורת מקרה בארבעה מחקרים עצמאיים המשתמשים בעכברים שונים עם תכנון מחקר דומה.
פרוטוקולים ניסויים מפורטים, חומרים ונתונים גולמיים זמינים על פי בקשה סבירה של המחבר הראשי Rune E. Kuhre. מחקר זה לא יצר ריאגנטים ייחודיים חדשים, קווי בעלי חיים/תאים מהונדסים או נתוני רצף.
למידע נוסף על תכנון המחקר, עיין בדו"ח מחקרי הטבע המופשט המקושר למאמר זה.
כל הנתונים יוצרים גרף. 1-7 הופקדו במאגר מסד הנתונים של המדע, מספר ההצטרפות: 1253.11.scienceb.02284 או https://doi.org/10.57760/sciencedb.02284. הנתונים המוצגים ב- ESM עשויים להישלח ל- Rune e Kuhre לאחר בדיקה סבירה.
Nilsson, C., Raun, K., Yan, FF, Larsen, Mo & Tang-Christensen, M. חיות מעבדה כמודלים פונדקאיים של השמנת יתר אנושית. Nilsson, C., Raun, K., Yan, FF, Larsen, Mo & Tang-Christensen, M. חיות מעבדה כמודלים פונדקאיים של השמנת יתר אנושית.Nilsson K, Raun K, Yang FF, Larsen MO. וחיות מעבדה טאנג-כריסטנסן מ. כמודלים פונדקאיים של השמנת יתר אנושית. Nilsson, C., Raun, K., Yan, FF, Larsen, Mo & Tang-Christensen, M. 实验动物作为人类肥胖的替代模型。 Nilsson, C., Raun, K., Yan, FF, Larsen, Mo & Tang-Christensen, M. בעלי חיים ניסויים כמודל תחליף לבני אדם.Nilsson K, Raun K, Yang FF, Larsen MO. וחיות מעבדה של טאנג-כריסטנסן מ. כמודלים פונדקאיים של השמנת יתר אצל בני אדם.Acta Pharmacology. פשע 33, 173–181 (2012).
גילפין, חישוב DA של הקביעה הקבועה והניסיונית החדשה של גודל הכוויה. Burns 22, 607–611 (1996).
גורדון, SJ מערכת העכבר התרמו -רגולציה: השלכותיה על העברת נתונים ביו -רפואיים לבני אדם. פִיסִיוֹלוֹגִיָה. הִתְנַהֲגוּת. 179, 55-66 (2017).
פישר, AW, Csikasz, RI, Von Essen, G., Cannon, B. & Nedergaard, J. אין השפעה מבודדת של השמנת יתר. פישר, AW, Csikasz, RI, Von Essen, G., Cannon, B. & Nedergaard, J. אין השפעה מבודדת של השמנת יתר.פישר AW, Chikash RI, Von Essen G., Cannon B., ו- Nedergaard J. אין השפעה של בידוד של השמנת יתר. פישר, AW, Csikasz, RI, Von Essen, G., Cannon, B. & Nedergaard, J. 肥胖没有绝缘作用。 פישר, AW, Csikasz, RI, Von Essen, G., Cannon, B. & Nedergaard, J. Fischer, AW, Csikasz, RI, Von Essen, G., Cannon, B. & Nedergaard, J. ж жирение не иmeе золирющего э פברואר. Fischer, AW, Csikasz, RI, Von Essen, G., Cannon, B. & Nedergaard, J. Obesity אין השפעה מבודדת.כֵּן. ג'יי פיזיולוגיה. אנדוקרינית. מֵטַבּוֹלִיזם. 311, E202 - E213 (2016).
Lee, P. et al. רקמת שומן חומה המותאמת לטמפרטורה מווסתת רגישות לאינסולין. סוכרת 63, 3686–3698 (2014).
Nakhon, KJ et al. טמפרטורה קריטית נמוכה יותר ותרמוגנזה הנגרמת על ידי קור היו קשורים באופן הפוך למשקל הגוף ולקצב חילוף החומרים הבסיסי אצל אנשים רזים ומשקל עודף. ג'יי בחום. ביולוגיה. 69, 238–248 (2017).
Fischer, AW, Cannon, B. & Nedergaard, J. טמפרטורות דיור אופטימליות לעכברים כדי לחקות את הסביבה התרמית של בני האדם: מחקר ניסיוני. Fischer, AW, Cannon, B. & Nedergaard, J. טמפרטורות דיור אופטימליות לעכברים כדי לחקות את הסביבה התרמית של בני האדם: מחקר ניסיוני.פישר, AW, Cannon, B., and Nedergaard, J. טמפרטורות בית אופטימליות לעכברים כדי לחקות את הסביבה התרמית האנושית: מחקר ניסיוני. פישר, AW, Cannon, B. & Nedergaard, J. 小鼠模拟人类热环境的最佳住房温度 ： 一项实验研究。 פישר, AW, Cannon, B. & Nedergaard, J.פישר AW, Cannon B. ו- Nedergaard J. טמפרטורת דיור אופטימלית לעכברים המדמים סביבה תרמית אנושית: מחקר ניסיוני.מור. מֵטַבּוֹלִיזם. 7, 161–170 (2018).
Keijer, J., Li, M. & Speakman, Jr מהו טמפרטורת הדיור הטובה ביותר לתרגום ניסויי עכבר לבני אדם? Keijer, J., Li, M. & Speakman, Jr מהו טמפרטורת הדיור הטובה ביותר לתרגום ניסויי עכבר לבני אדם?Keyer J, Lee M ו- Speakman JR מה הטמפרטורה הטובה ביותר להעברת ניסויי עכבר לבני אדם? Keijer, J., Li, M. & Speakman, Jr 将小鼠实验转化为人类的最佳外壳温度是多少？ Keijer, J., Li, M. & Speakman, JrKeyer J, Lee M ו- Speakman JR מהו טמפרטורת הקליפה האופטימלית להעברת ניסויי עכבר לבני אדם?מור. מֵטַבּוֹלִיזם. 25, 168–176 (2019).
Seeley, RJ & MacDougald, עכברים OA כמודלים ניסיוניים לפיזיולוגיה אנושית: כאשר כמה מעלות בחומר טמפרטורת הדיור. Seeley, RJ & MacDougald, עכברים OA כמודלים ניסיוניים לפיזיולוגיה אנושית: כאשר כמה מעלות בחומר טמפרטורת הדיור. Seeley, Rj & MacDougald, Oa ыши как эеерименталные модели д л лизиолии чела: чופים: значение. Seeley, RJ & MacDougald, עכברים OA כמודלים ניסיוניים לפיזיולוגיה אנושית: כאשר כמה מעלות בדירות משפיעים את ההבדל. Seeley, RJ & MacDougald, OA 小鼠作为人类生理学的实验模型 ： 当几度的住房温度很重要时。 Seeley, RJ & MacDougald, OA Ыши seeley, rj & macdougald, oa как эерименталная модел физדיר иею значение. Seeley, RJ & MacDougald, עכברים OA כמודל ניסיוני של פיזיולוגיה אנושית: כאשר כמה מעלות של טמפרטורת החדר חשובות.מטבוליזם לאומי. 3, 443–445 (2021).
פישר, AW, Cannon, B. & Nedergaard, J. התשובה לשאלה "מהי טמפרטורת הדיור הטובה ביותר לתרגום ניסויי עכברים לבני אדם?" פישר, AW, Cannon, B. & Nedergaard, J. התשובה לשאלה "מהי טמפרטורת הדיור הטובה ביותר לתרגום ניסויי עכברים לבני אדם?" פישר, AW, Cannon, B. & Nedergaard, J. תשובה לשאלה "מה הטמפרטורה הטובה ביותר לחדר להעברת ניסויי עכבר לבני אדם?" פישר, AW, Cannon, B. & Nedergaard, J. 问题的答案 "将小鼠实验转化为人类的最佳外壳温度是多少？" פישר, AW, Cannon, B. & Nedergaard, J.פישר AW, Cannon B. ו- Nedergaard J. עונה לשאלה "מהו טמפרטורת הקליפה האופטימלית להעברת ניסויי עכבר לבני אדם?"כן: תרמו -מונטרלי. מור. מֵטַבּוֹלִיזם. 26, 1-3 (2019).