תודה שביקרת ב-Nature.com.לגרסת הדפדפן שבה אתה משתמש יש תמיכת CSS מוגבלת.לקבלת החוויה הטובה ביותר, אנו ממליצים להשתמש בדפדפן מעודכן (או להשבית את מצב תאימות ב-Internet Explorer).בינתיים, כדי להבטיח תמיכה מתמשכת, נעבד את האתר ללא סגנונות ו-JavaScript.
רוב המחקרים המטבוליים בעכברים מבוצעים בטמפרטורת החדר, אם כי בתנאים אלה, בניגוד לבני אדם, עכברים מוציאים אנרגיה רבה בשמירה על הטמפרטורה הפנימית.כאן, אנו מתארים משקל תקין והשמנה הנגרמת על ידי דיאטה (DIO) בעכברי C57BL/6J שניזונו בצ'או צ'או או בדיאטה עתירת שומן של 45%, בהתאמה.עכברים הונחו במשך 33 ימים ב-22, 25, 27.5 ו-30 מעלות צלזיוס במערכת קלורימטריה עקיפה.אנו מראים שהוצאת האנרגיה עולה באופן ליניארי מ-30°C ל-22°C והיא גבוהה בכ-30% ב-22°C בשני דגמי העכברים.בעכברים במשקל תקין, צריכת מזון נגרמה EE.לעומת זאת, עכברי DIO לא הפחיתו את צריכת המזון כאשר EE ירד.לפיכך, בסוף המחקר, לעכברים ב-30 מעלות צלזיוס היו משקל גוף, מסת שומן וגליצרול וטריגליצרידים בפלזמה גבוהים יותר מאשר לעכברים ב-22 מעלות צלזיוס.חוסר האיזון בעכברי DIO עשוי לנבוע מדיאטה מוגברת המבוססת על הנאה.
העכבר הוא מודל החיות הנפוץ ביותר לחקר הפיזיולוגיה והפתופיזיולוגיה של האדם, ולעתים קרובות הוא בעל החיים המשמש כברירת מחדל בשלבים הראשונים של גילוי ופיתוח תרופות.עם זאת, עכברים נבדלים מבני אדם בכמה דרכים פיזיולוגיות חשובות, ולמרות שניתן להשתמש בקנה מידה אלומטרי במידה מסוימת כדי לתרגם לבני אדם, ההבדלים העצומים בין עכברים לבני אדם נעוצים בוויסות חום ובהומאוסטזיס אנרגטי.זה מעיד על חוסר עקביות מהותי.מסת הגוף הממוצעת של עכברים בוגרים קטנה לפחות פי אלף מזו של מבוגרים (50 גרם לעומת 50 ק"ג), ויחס שטח הפנים למסה שונה פי 400 בערך בגלל הטרנספורמציה הגיאומטרית הלא-לינארית שתוארה על ידי Mee .משוואה 2. כתוצאה מכך, עכברים מאבדים משמעותית יותר חום ביחס לנפח שלהם, ולכן הם רגישים יותר לטמפרטורה, נוטים יותר להיפותרמיה, וקצב חילוף חומרים בסיסי גבוה פי עשרה מזה של בני אדם.בטמפרטורת החדר הסטנדרטית (~22 מעלות צלזיוס), עכברים חייבים להגדיל את הוצאות האנרגיה הכוללות שלהם (EE) בכ-30% כדי לשמור על טמפרטורת הגוף.בטמפרטורות נמוכות יותר, EE עולה אפילו יותר בכ-50% ו-100% ב-15 ו-7 מעלות צלזיוס בהשוואה ל-EE ב-22 מעלות צלזיוס.לפיכך, תנאי דיור סטנדרטיים גורמים לתגובת מתח קור, שעלולה לפגוע ביכולת ההעברה של תוצאות עכבר לבני אדם, שכן בני אדם החיים בחברות מודרניות מבלים את רוב זמנם בתנאים תרמו-נייטרליים (מכיוון שיחס השטח התחתון שלנו בין משטחים לנפח גורם לנו להיות פחות רגישים ל טמפרטורה, כאשר אנו יוצרים אזור תרמו-נייטרלי (TNZ) סביבנו מעל קצב חילוף החומרים הבסיסי) משתרעת על ~19 עד 30°C6, בעוד שלעכברים יש פס גבוה יותר וצרה יותר המשתרע על 2-4°C7,8 למעשה, זה חשוב. היבט זכה לתשומת לב רבה בשנים האחרונות4, 7,8,9,10,11,12 והוצע כי ניתן למתן כמה "הבדלי המינים" על ידי הגדלת טמפרטורת המעטפת 9. עם זאת, אין הסכמה לגבי טווח הטמפרטורות המהווה תרמונייטרליות בעכברים.לפיכך, האם הטמפרטורה הקריטית הנמוכה יותר בטווח התרמו-נייטרלי בעכברים עם ברך אחת קרובה יותר ל-25°C או קרובה יותר ל-30°C4, 7, 8, 10, 12 נותרה שנויה במחלוקת.EE ופרמטרים מטבוליים אחרים הוגבלו לשעות עד ימים, ולכן לא ברור עד כמה חשיפה ממושכת לטמפרטורות שונות יכולה להשפיע על פרמטרים מטבוליים כגון משקל גוף.צריכה, ניצול מצע, סבילות לגלוקוז וריכוזי שומנים וגלוקוז בפלזמה והורמונים מווסת תיאבון.בנוסף, יש צורך במחקר נוסף כדי לברר באיזו מידה תזונה עשויה להשפיע על פרמטרים אלו (עכברי DIO בדיאטה עתירת שומן עשויים להיות מכוונים יותר לתזונה מבוססת הנאה (נהנתנית).כדי לספק מידע נוסף על נושא זה, בדקנו את ההשפעה של טמפרטורת גידול על הפרמטרים המטבוליים שהוזכרו לעיל בעכברים זכרים בוגרים במשקל תקין ועכברים זכרים עם השמנת יתר (DIO) על דיאטה עתירת שומן של 45%.עכברים הוחזקו ב-22, 25, 27.5 או 30 מעלות צלזיוס למשך שלושה שבועות לפחות.טמפרטורות מתחת ל-22 מעלות צלזיוס לא נחקרו מכיוון שהדיור הסטנדרטי של בעלי חיים הוא לעתים רחוקות מתחת לטמפרטורת החדר.מצאנו כי עכברי DIO בעלי משקל רגיל ומעגל יחיד הגיבו באופן דומה לשינויים בטמפרטורת המתחם במונחים של EE וללא קשר למצב המתחם (עם או בלי חומר מחסה/קינון).עם זאת, בעוד עכברים במשקל תקין התאימו את צריכת המזון שלהם בהתאם ל-EE, צריכת המזון של עכברי DIO הייתה בלתי תלויה במידה רבה ב-EE, וכתוצאה מכך עכברים העלו יותר במשקל.לפי נתוני משקל הגוף, ריכוזי שומנים וגופי קטון בפלזמה הראו שלעכברי DIO ב-30 מעלות צלזיוס היה מאזן אנרגיה חיובי יותר מאשר לעכברים ב-22 מעלות צלזיוס.הסיבות הבסיסיות להבדלים באיזון של צריכת אנרגיה ו-EE בין משקל תקין לעכברי DIO דורשות מחקר נוסף, אך עשויות להיות קשורות לשינויים פתופיזיולוגיים בעכברי DIO ולהשפעה של דיאטה המבוססת על הנאה כתוצאה מדיאטה שמנה.
EE עלה באופן ליניארי מ-30 ל-22 מעלות צלזיוס והיה גבוה בכ-30% ב-22 מעלות צלזיוס בהשוואה ל-30 מעלות צלזיוס (איור 1a,b).שער החליפין הנשימתי (RER) היה בלתי תלוי בטמפרטורה (איור 1c, ד).צריכת המזון הייתה עקבית עם הדינמיקה של EE ועלתה עם ירידה בטמפרטורה (גם ~30% גבוה יותר ב-22°C בהשוואה ל-30°C (איור 1e,f). צריכת מים. נפח ורמת פעילות לא היו תלויים בטמפרטורה (איור. 1 גרם).
עכברים זכרים (C57BL/6J, בני 20 שבועות, דיור אינדיבידואלי, n=7) שוכנו בכלובים מטבוליים ב-22°C במשך שבוע אחד לפני תחילת המחקר.יומיים לאחר איסוף נתוני הרקע, הטמפרטורה הועלתה במרווחים של 2 מעלות צלזיוס בשעה 06:00 שעות ביום (תחילת שלב האור).הנתונים מוצגים כממוצע ± שגיאת תקן של הממוצע, והשלב הכהה (18:00-06:00 שעות) מיוצג על ידי תיבה אפורה.a הוצאה אנרגטית (קק"ל/שעה), ב ההוצאה האנרגטית הכוללת בטמפרטורות שונות (קק"ל/24 שעות), ג שער חליפין נשימתי (VCO2/VO2: 0.7–1.0), ד RER ממוצע בשלב האור והחושך (VCO2 /VO2) (ערך אפס מוגדר כ-0.7).e צריכת מזון מצטברת (g), f 24 שעות צריכת מזון כוללת, g 24 שעות צריכת מים כוללת (ml), h 24 שעות צריכת מים כוללת, i רמת פעילות מצטברת (m) ו- j רמת פעילות כוללת (m/24h).).העכברים נשמרו בטמפרטורה המצוינת במשך 48 שעות.הנתונים המוצגים עבור 24, 26, 28 ו-30 מעלות צלזיוס מתייחסים ל-24 השעות האחרונות של כל מחזור.העכברים נשארו מאכילים לאורך כל המחקר.מובהקות סטטיסטית נבדקה על ידי מדידות חוזרות ונשנות של ANOVA חד כיוונית ולאחריה מבחן ההשוואה המרובה של Tukey.כוכביות מצביעות על משמעות לערך התחלתי של 22°C, הצללה מציינת משמעות בין קבוצות אחרות כפי שצוין. *P < 0.05, **P < 0.01, **P < 0.001, ****P < 0.0001. *P < 0.05, **P < 0.01, **P < 0.001, ****P < 0.0001. *P <0,05, **P <0,01, **P <0,001, ****P <0,0001. *P<0.05, **P<0.01, **P<0.001, ****P<0.0001. *P < 0.05，**P < 0.01，**P < 0.001，****P < 0.0001. *P < 0.05，**P < 0.01，**P < 0.001，****P < 0.0001. *P <0,05, **P <0,01, **P <0,001, ****P <0,0001. *P<0.05, **P<0.01, **P<0.001, ****P<0.0001.ערכים ממוצעים חושבו עבור כל תקופת הניסוי (0-192 שעות).n = 7.
כמו במקרה של עכברים במשקל תקין, EE עלה באופן ליניארי עם ירידה בטמפרטורה, ובמקרה זה, EE גם היה גבוה בכ-30% ב-22°C בהשוואה ל-30°C (איור 2a,b).RER לא השתנה בטמפרטורות שונות (איור 2c, ד).בניגוד לעכברים במשקל תקין, צריכת המזון לא הייתה עקבית עם EE כפונקציה של טמפרטורת החדר.צריכת המזון, צריכת המים ורמת הפעילות היו בלתי תלויים בטמפרטורה (איורים 2e-j).
עכברי DIO זכרים (C57BL/6J, 20 שבועות) שוכנו בנפרד בכלובים מטבוליים ב-22 מעלות צלזיוס למשך שבוע אחד לפני תחילת המחקר.עכברים יכולים להשתמש ב-45% HFD באופן חופשי.לאחר התאקלמות במשך יומיים, נאספו נתוני בסיס.לאחר מכן, הטמפרטורה הועלתה במרווחים של 2 מעלות צלזיוס כל יומיים בשעה 06:00 (תחילת שלב האור).הנתונים מוצגים כממוצע ± שגיאת תקן של הממוצע, והשלב הכהה (18:00-06:00 שעות) מיוצג על ידי תיבה אפורה.a הוצאה אנרגטית (קק"ל/שעה), ב ההוצאה האנרגטית הכוללת בטמפרטורות שונות (קק"ל/24 שעות), ג שער חליפין נשימתי (VCO2/VO2: 0.7–1.0), ד RER ממוצע בשלב האור והחושך (VCO2 /VO2) (ערך אפס מוגדר כ-0.7).e צריכת מזון מצטברת (g), f 24 שעות צריכת מזון כוללת, g 24 שעות צריכת מים כוללת (ml), h 24 שעות צריכת מים כוללת, i רמת פעילות מצטברת (m) ו- j רמת פעילות כוללת (m/24h).).העכברים נשמרו בטמפרטורה המצוינת במשך 48 שעות.הנתונים המוצגים עבור 24, 26, 28 ו-30 מעלות צלזיוס מתייחסים ל-24 השעות האחרונות של כל מחזור.עכברים נשמרו על 45% HFD עד סוף המחקר.מובהקות סטטיסטית נבדקה על ידי מדידות חוזרות ונשנות של ANOVA חד כיוונית ולאחריה מבחן ההשוואה המרובה של Tukey.כוכביות מצביעות על משמעות לערך התחלתי של 22°C, הצללה מציינת משמעות בין קבוצות אחרות כפי שצוין. *P < 0.05, ***P < 0.001, ****P < 0.0001. *P < 0.05, ***P < 0.001, ****P < 0.0001. *Р<0,05, ***Р<0,001, ****Р<0,0001. *P<0.05, ***P<0.001, ****P<0.0001. *P < 0.05，***P < 0.001，****P < 0.0001. *P < 0.05，***P < 0.001，****P < 0.0001. *Р<0,05, ***Р<0,001, ****Р<0,0001. *P<0.05, ***P<0.001, ****P<0.0001.ערכים ממוצעים חושבו עבור כל תקופת הניסוי (0-192 שעות).n = 7.
בסדרה נוספת של ניסויים, בדקנו את השפעת טמפרטורת הסביבה על אותם פרמטרים, אך הפעם בין קבוצות עכברים שהוחזקו כל הזמן בטמפרטורה מסוימת.עכברים חולקו לארבע קבוצות כדי למזער שינויים סטטיסטיים בממוצע ובסטיית התקן של משקל גוף, שומן ומשקל גוף תקין (איור 3a-c).לאחר 7 ימים של התאקלמות, נרשמו 4.5 ימים של EE.EE מושפע באופן משמעותי מטמפרטורת הסביבה הן בשעות היום והן בלילה (איור 3ד), ועולה באופן ליניארי ככל שהטמפרטורה יורדת מ-27.5°C ל-22°C (איור 3e).בהשוואה לקבוצות אחרות, ה-RER של קבוצת 25°C הופחת במקצת, ולא היו הבדלים בין הקבוצות הנותרות (איור 3f,g).צריכת מזון במקביל לדפוס EE עלתה בכ-30% ב-22°C בהשוואה ל-30°C (איור 3h,i).צריכת המים ורמות הפעילות לא היו שונות משמעותית בין הקבוצות (איור 3j,k).חשיפה לטמפרטורות שונות עד 33 ימים לא הובילה להבדלים במשקל הגוף, המסה הרזה ומסת השומן בין הקבוצות (איור 3n-s), אלא הביאה לירידה במסת הגוף הרזה של כ-15% לעומת ציונים בדיווח עצמי (איור 3n-s).3b, r, c)) ומסת השומן עלתה ביותר מפי 2 (מ-1 גרם ל-2-3 גרם, איור 3c, t, c).לרוע המזל, בארון 30°C יש שגיאות כיול ואינו יכול לספק נתוני EE ו-RER מדויקים.
- משקל גוף (א), מסת רזה (ב) ומסת שומן (ג) לאחר 8 ימים (יום לפני העברה למערכת SABLE).ד צריכת אנרגיה (קק"ל/שעה).e צריכת אנרגיה ממוצעת (0-108 שעות) בטמפרטורות שונות (קק"ל/24 שעות).f יחס חילופי נשימה (RER) (VCO2/VO2).g RER ממוצע (VCO2/VO2).h צריכת מזון כוללת (g).i צריכת מזון ממוצעת (גרם/24 שעות).j צריכת מים כוללת (מ"ל).k צריכת מים ממוצעת (מ"ל/24 שעות).l רמת פעילות מצטברת (מ).מ' רמת פעילות ממוצעת (מ/24 שעות).n משקל גוף ביום ה-18, o שינוי במשקל הגוף (מ-8 עד 18 יום), p מסה רזה ביום ה-18, שינוי במסה רזה (מ-8 עד יום 18), r מסת שומן ביום 18 , ושינוי במסת השומן (מ-8 ל-18 ימים).המובהקות הסטטיסטית של מדדים חוזרים נבדקה על ידי Oneway-ANOVA ואחריה מבחן ההשוואה המרובה של Tukey. *P < 0.05, **P < 0.01, ***P < 0.001, ****P < 0.0001. *P < 0.05, **P < 0.01, ***P < 0.001, ****P < 0.0001. *P <0,05, **P <0,01, ***P <0,001, ****P <0,0001. *P<0.05, **P<0.01, ***P<0.001, ****P<0.0001. *P < 0.05，**P < 0.01，***P < 0.001，****P < 0.0001. *P < 0.05，**P < 0.01，***P < 0.001，****P < 0.0001. *P <0,05, **P <0,01, ***P <0,001, ****P <0,0001. *P<0.05, **P<0.01, ***P<0.001, ****P<0.0001.הנתונים מוצגים כממוצע + שגיאת תקן של הממוצע, השלב הכהה (18:00-06:00 שעות) מיוצג על ידי תיבות אפורות.הנקודות על ההיסטוגרמות מייצגות עכברים בודדים.ערכים ממוצעים חושבו עבור כל תקופת הניסוי (0-108 שעות).n = 7.
עכברים הותאמו במשקל גוף, מסת רזה ומסת שומן בקו הבסיס (איורים 4a-c) ונשמרו על 22, 25, 27.5 ו-30 מעלות צלזיוס כמו במחקרים עם עכברים במשקל תקין..כאשר השוו קבוצות של עכברים, הקשר בין EE לטמפרטורה הראה קשר ליניארי דומה לטמפרטורה לאורך זמן באותם עכברים.לפיכך, עכברים שהוחזקו ב-22 מעלות צלזיוס צרכו כ-30% יותר אנרגיה מאשר עכברים שהוחזקו ב-30 מעלות צלזיוס (איור 4ד, ה).כאשר חוקרים השפעות בבעלי חיים, הטמפרטורה לא תמיד השפיעה על RER (איור 4f,g).צריכת מזון, צריכת מים ופעילות לא הושפעו באופן משמעותי מהטמפרטורה (איורים 4h-m).לאחר 33 ימים של גידול, לעכברים ב-30 מעלות צלזיוס היה משקל גוף גבוה משמעותית מאשר לעכברים ב-22 מעלות צלזיוס (איור 4n).בהשוואה לנקודות הבסיס המתאימות שלהם, לעכברים שגודלו ב-30 מעלות צלזיוס היה משקל גוף גבוה משמעותית מאשר לעכברים שגודלו ב-22 מעלות צלזיוס (ממוצע ± טעות סטנדרטית של הממוצע: איור 4o).העלייה הגבוהה יחסית במשקל נבעה מעלייה במסת השומן (איור 4p, q) ולא מעלייה במסה הרזה (איור 4r, s).בהתאם לערך ה-EE הנמוך ב-30°C, הביטוי של מספר גנים BAT המגבירים את תפקוד/פעילות ה-BAT הופחת ב-30°C בהשוואה ל-22°C: Adra1a, Adrb3 ו-Prdm16.גנים מרכזיים אחרים שגם מגבירים את תפקוד/פעילות BAT לא הושפעו: Sema3a (וויסות גדילת עצבים), Tfam (ביוגנזה מיטוכונדריאלית), Adrb1, Adra2a, Pck1 (גלוקונאוגנזה) ו-Cpt1a.באופן מפתיע, Ucp1 ו-Vegf-a, הקשורים לפעילות תרמוגנית מוגברת, לא ירדו בקבוצת 30°C.למעשה, רמות Ucp1 בשלושה עכברים היו גבוהות יותר מאשר בקבוצת 22°C, ו- Vegf-a ו-Adrb2 עלו באופן משמעותי.בהשוואה לקבוצת 22 מעלות צלזיוס, עכברים שנשמרו ב-25 מעלות צלזיוס ו-27.5 מעלות צלזיוס לא הראו שינוי (איור משלים 1).
- משקל גוף (א), מסת רזה (ב) ומסת שומן (ג) לאחר 9 ימים (יום לפני העברה למערכת SABLE).ד צריכת אנרגיה (EE, קק"ל/שעה).e צריכת אנרגיה ממוצעת (0-96 שעות) בטמפרטורות שונות (קק"ל/24 שעות).f יחס חילופי נשימה (RER, VCO2/VO2).g RER ממוצע (VCO2/VO2).h צריכת מזון כוללת (g).i צריכת מזון ממוצעת (גרם/24 שעות).j צריכת מים כוללת (מ"ל).k צריכת מים ממוצעת (מ"ל/24 שעות).l רמת פעילות מצטברת (מ).מ' רמת פעילות ממוצעת (מ/24 שעות).n משקל הגוף ביום 23 (g), o שינוי במשקל הגוף, p מסה רזה, q שינוי במסה הרזה (g) ביום 23 בהשוואה ליום 9, שינוי במסת השומן (g) ב 23 יום, שומן מסה (g) בהשוואה ליום 8, יום 23 בהשוואה ליום -8.המובהקות הסטטיסטית של מדדים חוזרים נבדקה על ידי Oneway-ANOVA ואחריה מבחן ההשוואה המרובה של Tukey. *P < 0.05, ***P < 0.001, ****P < 0.0001. *P < 0.05, ***P < 0.001, ****P < 0.0001. *Р<0,05, ***Р<0,001, ****Р<0,0001. *P<0.05, ***P<0.001, ****P<0.0001. *P < 0.05，***P < 0.001，****P < 0.0001. *P < 0.05，***P < 0.001，****P < 0.0001. *Р<0,05, ***Р<0,001, ****Р<0,0001. *P<0.05, ***P<0.001, ****P<0.0001.הנתונים מוצגים כממוצע + שגיאת תקן של הממוצע, השלב הכהה (18:00-06:00 שעות) מיוצג על ידי תיבות אפורות.הנקודות על ההיסטוגרמות מייצגות עכברים בודדים.ערכים ממוצעים חושבו עבור כל תקופת הניסוי (0-96 שעות).n = 7.
כמו בני אדם, עכברים יוצרים לעתים קרובות מיקרו-סביבה כדי להפחית את איבוד החום לסביבה.כדי לכמת את החשיבות של סביבה זו עבור EE, הערכנו את EE ב-22, 25, 27.5 ו-30 מעלות צלזיוס, עם או בלי מגני עור וחומר קינון.ב-22 מעלות צלזיוס, תוספת של סקינים סטנדרטיים מפחיתה את ה-EE בכ-4%.התוספת שלאחר מכן של חומר קינון הפחיתה את ה-EE ב-3-4% (איור 5a,b).לא נצפו שינויים משמעותיים ב-RER, צריכת מזון, צריכת מים או רמות פעילות עם תוספת של בתים או עורות + מצעים (איור 5i-p).תוספת של עור וחומר קינון גם הפחיתה משמעותית את EE ב-25 ו-30 מעלות צלזיוס, אך התגובות היו קטנות יותר באופן כמותי.ב-27.5 מעלות צלזיוס לא נצפה הבדל.יש לציין כי בניסויים אלה, EE ירד עם עליית הטמפרטורה, במקרה זה נמוך בכ-57% מ-EE ב-30°C בהשוואה ל-22°C (איור 5c-h).אותו ניתוח בוצע רק עבור שלב האור, שבו ה-EE היה קרוב יותר לקצב חילוף החומרים הבסיסי, מכיוון שבמקרה זה העכברים נחו בעיקר בעור, וכתוצאה מכך גדלי השפעה דומים בטמפרטורות שונות (איור משלים. 2a-h) .
נתונים עבור עכברים מחומר מחסה וקינון (כחול כהה), בית אך ללא חומר קינון (תכלת), וחומר בית וקן (כתום).צריכת אנרגיה (EE, kcal/h) עבור חדרים a, c, e ו-g ב-22, 25, 27.5 ו-30 מעלות צלזיוס, b, d, f ו-h פירושה EE (kcal/h).ip נתונים עבור עכברים השוכנים ב-22°C: i קצב נשימה (RER, VCO2/VO2), j ממוצע RER (VCO2/VO2), k צריכת מזון מצטברת (g), l צריכת מזון ממוצעת (g/24 שעות), m צריכת מים כוללת (מ"ל), n צריכת מים ממוצעת AUC (מ"ל/24 שעות), o פעילות כוללת (מ'), רמת פעילות ממוצעת (מ'/24 שעות).הנתונים מוצגים כממוצע + שגיאת תקן של הממוצע, השלב הכהה (18:00-06:00 שעות) מיוצג על ידי תיבות אפורות.הנקודות על ההיסטוגרמות מייצגות עכברים בודדים.המובהקות הסטטיסטית של מדדים חוזרים נבדקה על ידי Oneway-ANOVA ואחריה מבחן ההשוואה המרובה של Tukey. *P < 0.05, **P < 0.01. *P < 0.05, **P < 0.01. *Р<0,05, **Р<0,01. *P<0.05, **P<0.01. *P < 0.05，**P < 0.01. *P < 0.05，**P < 0.01. *Р<0,05, **Р<0,01. *P<0.05, **P<0.01.ערכים ממוצעים חושבו עבור כל תקופת הניסוי (0-72 שעות).n = 7.
בעכברים במשקל תקין (2-3 שעות צום), גידול בטמפרטורות שונות לא גרם להבדלים משמעותיים בריכוזי הפלזמה של TG, 3-HB, כולסטרול, ALT ו-AST, אלא HDL כפונקציה של הטמפרטורה.איור 6א-ה).גם ריכוזי הפלזמה בצום של לפטין, אינסולין, C-פפטיד וגלוקגון לא היו שונים בין הקבוצות (איורים 6g-j).ביום של בדיקת סבילות לגלוקוז (לאחר 31 ימים בטמפרטורות שונות), רמת הגלוקוז בדם הבסיסית (5-6 שעות צום) הייתה כ-6.5 מ"מ, ללא הבדל בין הקבוצות. מתן גלוקוז דרך הפה העלה את ריכוזי הגלוקוז בדם באופן משמעותי בכל הקבוצות, אך הן ריכוז השיא והן השטח המצטבר מתחת לעקומות (iAUCs) (15-120 דקות) היו נמוכים יותר בקבוצת העכברים ששוכנו ב-30 מעלות צלזיוס (נקודות זמן בודדות: P < 0.05-P < 0.0001, איור 6k, l) בהשוואה לעכברים השוכנים ב-22, 25 ו-27.5 מעלות צלזיוס (שלא נבדלו זה מזה). מתן גלוקוז דרך הפה העלה את ריכוזי הגלוקוז בדם באופן משמעותי בכל הקבוצות, אך הן ריכוז השיא והן השטח המצטבר מתחת לעקומות (iAUCs) (15-120 דקות) היו נמוכים יותר בקבוצת העכברים ששוכנו ב-30 מעלות צלזיוס (נקודות זמן בודדות: P < 0.05-P < 0.0001, איור 6k, l) בהשוואה לעכברים ששוכנו ב-22, 25 ו-27.5 מעלות צלזיוס (שלא נבדלו זה מזה). Пероральное введение глюкозы значительно повышало концентрацию глюкозы в крови во всех групкацо так и площадь приращения под кривыми (iAUC) (15–120 דקות) были ниже в группе мышей, содержащих טכני: P < 0,05–P < 0,0001, рис 6k, l) по сравнению с мышами, содержащимися при 22, 25 ו 27,5 ° C (котранию с мышами). מתן גלוקוז דרך הפה העלה משמעותית את ריכוזי הגלוקוז בדם בכל הקבוצות, אך גם ריכוז השיא וגם השטח המצטבר מתחת לעקומות (iAUC) (15-120 דקות) היו נמוכים יותר בקבוצת העכברים של 30°C (נקודות זמן נפרדות: P < 0.05- P <0.0001, איור 6k, l) בהשוואה לעכברים שנשמרו ב-22, 25 ו-27.5 מעלות צלזיוס (שלא היו שונים זה מזה).口服葡萄糖的给药显着增加了所有组的血糖浓度，但在30 מעלות צלזיוס下增加面积(iAUC) (15-120 分钟) 均较低（各个时间点：P < 0.05–P < 0.0001，图6k，l）与饲养在22、25 和27.5°C口服 葡萄糖 的 给 药 显着 了 所有组 的 血糖 浓度 但 在 在 在 在 30 מעלות צלזיוס 饰 养和 曲线 下 增加 面积 面积 (IAUC) (15-120 分钟) 均 较 低 各 个 点 点 点点 点：P < 0.05–P < 0.0001，图6k，l）与饲养在22、25和27.5°Cמתן גלוקוז דרך הפה העלה משמעותית את ריכוזי הגלוקוז בדם בכל הקבוצות, אך גם ריכוז השיא וגם השטח מתחת לעקומה (iAUC) (15-120 דקות) היו נמוכים יותר בקבוצת העכברים שניזונו ב-30°C (כל נקודות הזמן).: P < 0,05–P < 0,0001, рис. : P < 0.05–P < 0.0001, איור.6l, l) בהשוואה לעכברים שנשמרו ב-22, 25 ו-27.5 מעלות צלזיוס (אין הבדל זה מזה).
ריכוזי פלזמה של TG, 3-HB, כולסטרול, HDL, ALT, AST, FFA, גליצרול, לפטין, אינסולין, C-פפטיד וגלוקגון מוצגים בעכברי DIO(al) בוגרים לאחר 33 ימים של האכלה בטמפרטורה המצוינת .עכברים לא הוזנו 2-3 שעות לפני דגימת הדם.היוצא מן הכלל היה בדיקת סבילות לגלוקוז דרך הפה, שבוצעה יומיים לפני סיום המחקר על עכברים שצמו 5-6 שעות ונשמרו בטמפרטורה המתאימה למשך 31 ימים.עכברים אותגרו עם 2 גרם/ק"ג משקל גוף.השטח מתחת לנתוני העקומה (L) מבוטא כנתונים מצטברים (iAUC).הנתונים מוצגים כממוצע ± SEM.הנקודות מייצגות דוגמאות בודדות. *P < 0.05, **P < 0.01, **P < 0.001, ****P < 0.0001, n = 7. *P < 0.05, **P < 0.01, **P < 0.001, ****P < 0.0001, n = 7. *P <0,05, **P <0,01, **P <0,001, ****P <0,0001, n = 7. *P<0.05, **P<0.01, **P<0.001, ****P<0.0001, n=7. *P < 0.05，**P < 0.01，**P < 0.001，****P < 0.0001，n = 7. *P < 0.05，**P < 0.01，**P < 0.001，****P < 0.0001，n = 7. *P <0,05, **P <0,01, **P <0,001, ****P <0,0001, n = 7. *P<0.05, **P<0.01, **P<0.001, ****P<0.0001, n=7.
בעכברי DIO (גם צמו במשך 2-3 שעות), ריכוזי הכולסטרול בפלזמה, HDL, ALT, AST ו-FFA לא היו שונים בין הקבוצות.גם TG וגם גליצרול היו מוגברים באופן משמעותי בקבוצת 30°C בהשוואה לקבוצת 22°C (איורים 7a-h).לעומת זאת, 3-GB היה נמוך בכ-25% ב-30°C בהשוואה ל-22°C (איור 7b).לפיכך, למרות שלעכברים שנשמרו ב-22 מעלות צלזיוס היה מאזן אנרגיה חיובי כללי, כפי שמציע עלייה במשקל, הבדלים בריכוזי פלזמה של TG, גליצרול ו-3-HB מצביעים על כך שעכברים ב-22 מעלות צלזיוס כאשר הדגימה הייתה נמוכה מ-22° ג.מעלות צלזיוס.עכברים שגדלו ב-30 מעלות צלזיוס היו במצב שלילי יותר מבחינה אנרגטית.בהתאם לכך, ריכוזי הכבד של גליצרול ו-TG הניתן למיצוי, אך לא גליקוגן וכולסטרול, היו גבוהים יותר בקבוצת ה-30 מעלות צלזיוס (איור משלים 3a-d).כדי לחקור אם ההבדלים תלויי הטמפרטורה בליפוליזה (כפי שנמדדו על ידי פלזמה TG וגליצרול) הם תוצאה של שינויים פנימיים בשומן האפידידימי או המפשעתי, חילצנו רקמת שומן ממאגרי השומן האלה בסוף המחקר וכמתנו חומצת שומן חופשית. vivo.ושחרור גליצרול.בכל קבוצות הניסוי, דגימות רקמת שומן ממחסני אפידדימיים וממפשעים הראו עלייה של פי שניים לפחות בייצור גליצרול ו-FFA בתגובה לגירוי איזופרוטרנול (איור משלים. 4a-d).עם זאת, לא נמצאה השפעה של טמפרטורת המעטפת על ליפוליזה בזאלית או בגירוי איזופרוטרנול.בהתאם למשקל גוף ומסת שומן גבוהים יותר, רמות לפטין בפלזמה היו גבוהות יותר באופן משמעותי בקבוצת 30°C מאשר בקבוצת 22°C (איור 7i).להיפך, רמות הפלזמה של אינסולין ו-C-פפטיד לא היו שונות בין קבוצות הטמפרטורה (איור 7k, k), אך גלוקגון פלזמה הראה תלות בטמפרטורה, אך במקרה זה כמעט 22°C בקבוצה הנגדית הושוו פעמיים עד 30 מעלות צלזיוס.מ.קבוצה C (איור 7l).FGF21 לא היה שונה בין קבוצות טמפרטורה שונות (איור 7 מ').ביום של OGTT, רמת הגלוקוז בדם הבסיסית הייתה בערך 10 מ"מ ולא היה שונה בין עכברים ששהו בטמפרטורות שונות (איור 7n).מתן גלוקוז דרך הפה העלה את רמות הגלוקוז בדם והגיע לשיא בכל הקבוצות בריכוז של כ-18 mM 15 דקות לאחר המינון.לא היו הבדלים משמעותיים ב-iAUC (15-120 דקות) ובריכוזים בנקודות זמן שונות לאחר המינון (15, 30, 60, 90 ו-120 דקות) (איור 7n, o).
ריכוזי פלזמה של TG, 3-HB, כולסטרול, HDL, ALT, AST, FFA, גליצרול, לפטין, אינסולין, C-פפטיד, גלוקגון ו-FGF21 הוצגו בעכברי DIO (ao) בוגרים לאחר 33 ימי האכלה.טמפרטורה שצוינה.עכברים לא הוזנו 2-3 שעות לפני דגימת הדם.בדיקת סבילות הגלוקוז דרך הפה הייתה יוצאת דופן שכן היא בוצעה במינון של 2 גרם/ק"ג משקל גוף יומיים לפני סיום המחקר בעכברים שצמו 5-6 שעות והוחזקו בטמפרטורה המתאימה למשך 31 ימים.השטח מתחת לנתוני העקומה (o) מוצג כנתונים מצטברים (iAUC).הנתונים מוצגים כממוצע ± SEM.הנקודות מייצגות דוגמאות בודדות. *P < 0.05, **P < 0.01, **P < 0.001, ****P < 0.0001, n = 7. *P < 0.05, **P < 0.01, **P < 0.001, ****P < 0.0001, n = 7. *P <0,05, **P <0,01, **P <0,001, ****P <0,0001, n = 7. *P<0.05, **P<0.01, **P<0.001, ****P<0.0001, n=7. *P < 0.05，**P < 0.01，**P < 0.001，****P < 0.0001，n = 7. *P < 0.05，**P < 0.01，**P < 0.001，****P < 0.0001，n = 7. *P <0,05, **P <0,01, **P <0,001, ****P <0,0001, n = 7. *P<0.05, **P<0.01, **P<0.001, ****P<0.0001, n=7.
יכולת ההעברה של נתוני מכרסמים לבני אדם היא נושא מורכב הממלא תפקיד מרכזי בפירוש חשיבות התצפיות בהקשר של מחקר פיזיולוגי ותרופתי.מסיבות כלכליות וכדי להקל על המחקר, עכברים מוחזקים לעתים קרובות בטמפרטורת החדר מתחת לאזור התרמו-נייטרלי שלהם, וכתוצאה מכך הפעלה של מערכות פיזיולוגיות מפצות שונות המגבירות את קצב חילוף החומרים ועלולות לפגוע ביכולת התרגום9.לפיכך, חשיפה של עכברים לקור עשויה להפוך עכברים לעמידים להשמנה הנגרמת על ידי דיאטה ועשויה למנוע היפרגליקמיה בחולדות שטופלו בסטרפטוזוטוצין עקב הובלת גלוקוז מוגברת שאינה תלויה באינסולין.עם זאת, לא ברור באיזו מידה חשיפה ממושכת לטמפרטורות רלוונטיות שונות (מחדר לתרמונייטרלי) משפיעה על ההומאוסטזיס האנרגטי השונה של עכברים במשקל תקין (על מזון) ועכברי DIO (על HFD) ועל הפרמטרים המטבוליים, כמו גם על המידה. אליהם הצליחו לאזן עלייה ב-EE עם עלייה בצריכת המזון.המחקר המוצג במאמר זה נועד להביא בהירות מסוימת לנושא זה.
אנו מראים שבעכברים בוגרים במשקל תקין ובעכברי DIO זכרים, EE נמצא ביחס הפוך לטמפרטורת החדר בין 22 ל-30 מעלות צלזיוס.לפיכך, EE ב-22°C היה גבוה בכ-30% מאשר ב-30°C.בשני דגמי העכבר.עם זאת, הבדל חשוב בין עכברים במשקל תקין לעכברי DIO הוא שבעוד עכברים במשקל תקין התאימו ל-EE בטמפרטורות נמוכות יותר על ידי התאמת צריכת המזון בהתאם, צריכת המזון של עכברי DIO השתנתה ברמות שונות.טמפרטורות המחקר היו דומות.לאחר חודש אחד, עכברי DIO שנשמרו ב-30 מעלות צלזיוס עלו במשקל גוף ובמסת שומן רבה יותר מאשר עכברים שנשמרו ב-22 מעלות צלזיוס, בעוד שבני אדם רגילים שמרו באותה טמפרטורה ובמשך אותו פרק זמן לא הובילו לחום.הבדל תלוי במשקל הגוף.עכברים במשקל.בהשוואה לטמפרטורות ליד תרמונייטרלי או בטמפרטורת החדר, גידול בטמפרטורת החדר הביא לכך שעכברים DIO או במשקל תקין בדיאטה עתירת שומן אך לא בדיאטה של עכברים במשקל תקין, העלו פחות משקל יחסית.גוּף.נתמך על ידי מחקרים אחרים17,18,19,20,21 אך לא על ידי כולם22,23.
ההשערה היא שהיכולת ליצור מיקרו-סביבה כדי להפחית את איבוד החום להעביר את הנייטרליות התרמית לשמאל8, 12. במחקר שלנו, גם תוספת של חומר קינון וגם הסתרה הפחיתו את ה-EE אך לא הביאו לנייטרליות תרמית עד 28 מעלות צלזיוס.לפיכך, הנתונים שלנו אינם תומכים בכך שנקודת השפל של תרמונייטרליות בעכברים בוגרים בעלי ברך בודדת, עם או בלי בתים מועשרים בסביבה, צריכה להיות 26-28 מעלות צלזיוס כפי שמוצג8,12, אך היא תומכת במחקרים אחרים המראים תרמונייטרליות.טמפרטורות של 30 מעלות צלזיוס בעכברים עם נקודה נמוכה 7, 10, 24. כדי לסבך את העניינים, הוכח שהנקודה התרמו-נייטרלית בעכברים אינה סטטית במהלך היום מכיוון שהיא נמוכה יותר בשלב המנוחה (הקל), אולי בגלל ירידה בקלוריות ייצור כתוצאה מפעילות ותרמוגנזה הנגרמת על ידי דיאטה.לפיכך, בשלב הבהיר, הנקודה התחתונה של ניטרליות תרמית מתבררת כ-~29°С, ובשלב הכהה, ~33°С25.
בסופו של דבר, הקשר בין טמפרטורת הסביבה לצריכת האנרגיה הכוללת נקבע על ידי פיזור חום.בהקשר זה, היחס בין שטח הפנים לנפח הוא גורם מכריע חשוב של רגישות תרמית, המשפיע הן על פיזור החום (שטח הפנים) והן על יצירת החום (נפח).בנוסף לשטח הפנים, העברת החום נקבעת גם על ידי בידוד (קצב העברת החום).בבני אדם, מסת שומן יכולה להפחית את איבוד החום על ידי יצירת מחסום מבודד סביב מעטפת הגוף, והוצע שמסת השומן חשובה גם לבידוד תרמי בעכברים, להורדת הנקודה התרמו-נייטרלית ולהפחתת רגישות הטמפרטורה מתחת לנקודה הטרמית הניטרלי ( שיפוע עקומה).טמפרטורת הסביבה בהשוואה ל-EE)12.המחקר שלנו לא נועד להעריך ישירות את הקשר המשוער הזה מכיוון שנתוני הרכב הגוף נאספו 9 ימים לפני שנאספו נתוני הוצאות האנרגיה ומכיוון שמסת השומן לא הייתה יציבה לאורך כל המחקר.עם זאת, מכיוון שלמשקל תקין ולעכברי DIO יש EE נמוך ב-30% ב-30°C מאשר ב-22°C למרות הבדל של לפחות פי 5 במסת השומן, הנתונים שלנו אינם תומכים בכך שהשמנה צריכה לספק בידוד בסיסי.גורם, לפחות לא בטווח הטמפרטורות שנחקר.זה עולה בקנה אחד עם מחקרים אחרים שתוכננו טוב יותר לחקור את זה4,24.במחקרים אלו, ההשפעה המבודדת של השמנת יתר הייתה קטנה, אך נמצא כי פרווה מספקת 30-50% מסך הבידוד התרמי4,24.עם זאת, בעכברים מתים, המוליכות התרמית עלתה בכ-450% מיד לאחר המוות, מה שמצביע על כך שהאפקט המבודד של הפרווה הכרחי כדי שמנגנונים פיזיולוגיים, כולל כיווץ כלי דם, יפעלו.בנוסף להבדלים בין המינים בפרווה בין עכברים לבני אדם, ההשפעה המבודדת הירודה של השמנת יתר בעכברים עשויה להיות מושפעת גם מהשיקולים הבאים: גורם הבידוד של מסת השומן האנושי מתווך בעיקר על ידי מסת שומן תת עורית (עובי)26,27.בדרך כלל במכרסמים פחות מ-20% מסך השומן מהחי28.בנוסף, מסת השומן הכוללת עשויה אפילו לא להיות מדד לא אופטימלי לבידוד התרמי של אדם, שכן נטען כי בידוד תרמי משופר מתקזז על ידי הגידול הבלתי נמנע בשטח הפנים (ולכן איבוד חום מוגבר) ככל שמסת השומן עולה..
בעכברים במשקל תקין, ריכוזי הפלזמה בצום של TG, 3-HB, כולסטרול, HDL, ALT ו-AST לא השתנו בטמפרטורות שונות במשך כמעט 5 שבועות, כנראה בגלל שהעכברים היו באותו מצב של איזון אנרגיה.היו זהים במשקל ובהרכב הגוף כמו בסוף המחקר.בהתאם לדמיון במסת השומן, גם לא היו הבדלים ברמות הלפטין בפלזמה, וגם לא באינסולין בצום, C-פפטיד וגלוקגון.עוד אותות נמצאו בעכברי DIO.למרות שגם לעכברים ב-22 מעלות צלזיוס לא היה מאזן אנרגיה שלילי כללי במצב זה (כאשר עלו במשקל), בסוף המחקר היה להם יחסית יותר מחסור באנרגיה בהשוואה לעכברים שגודלו ב-30 מעלות צלזיוס, בתנאים כגון קטונים גבוהים.ייצור על ידי הגוף (3-GB) וירידה בריכוז הגליצרול וה-TG בפלזמה.עם זאת, נראה כי הבדלים תלויי טמפרטורה בליפוליזה אינם תוצאה של שינויים מהותיים בשומן האפידידימי או המפשעתי, כגון שינויים בביטוי של ליפאז המגיב לאדיפוהורמון, מכיוון ש-FFA וגליצרול המשתחררים משומן המופק ממאגרים אלו נמצאים בין טמפרטורה קבוצות דומות זו לזו.למרות שלא חקרנו את הטון הסימפטי במחקר הנוכחי, אחרים מצאו שהוא (בהתבסס על קצב הלב ולחץ העורקים הממוצע) קשור ליניארי לטמפרטורת הסביבה בעכברים והוא נמוך בקירוב ב-30 מעלות צלזיוס מאשר ב-22 מעלות צלזיוס 20% C לפיכך, הבדלים תלויי טמפרטורה בטון הסימפתטי עשויים למלא תפקיד בליפוליזה במחקר שלנו, אך מכיוון שעלייה בטונוס הסימפתטי מגרה ולא מעכבת ליפוליזה, מנגנונים אחרים עשויים לנטרל ירידה זו בעכברים מתורבתים.תפקיד פוטנציאלי בפירוק שומן הגוף.טמפרטורת חדר.יתר על כן, חלק מההשפעה המעוררת של טונוס סימפטי על ליפוליזה מתווך בעקיפין על ידי עיכוב חזק של הפרשת אינסולין, מה שמדגיש את ההשפעה של הפסקת תוספת אינסולין על ליפוליזה30, אך במחקר שלנו, אינסולין בפלזמה בצום וטון סימפטי C-פפטיד בטמפרטורות שונות היו. לא מספיק כדי לשנות ליפוליזה.במקום זאת, מצאנו שהבדלים במצב האנרגיה היו ככל הנראה התורמים העיקריים להבדלים הללו בעכברי DIO.הסיבות הבסיסיות שמובילות לוויסות טוב יותר של צריכת מזון עם EE בעכברים במשקל תקין דורשות מחקר נוסף.עם זאת, באופן כללי, צריכת המזון נשלטת על ידי רמזים הומאוסטטיים ונהנתניים31,32,33.למרות שקיים ויכוח לגבי איזה משני האותות חשוב יותר מבחינה כמותית,31,32,33 ידוע שצריכה ארוכת טווח של מזונות עתירי שומן מובילה ליותר התנהגות אכילה מבוססת הנאה, שבמידה מסוימת אינה קשורה הומאוסטזיס..– צריכת מזון מוסדרת34,35,36.לכן, התנהגות האכלה נהנתנית מוגברת של עכברי DIO שטופלו ב-45% HFD עשויה להיות אחת הסיבות לכך שעכברים אלה לא איזנו את צריכת המזון עם EE.באופן מעניין, הבדלים בתיאבון ובהורמונים מווסת את רמת הגלוקוז בדם נצפו גם בעכברי DIO המבוקרים בטמפרטורה, אך לא בעכברים בעלי משקל תקין.בעכברי DIO, רמות לפטין בפלזמה עלו עם הטמפרטורה ורמות הגלוקגון ירדו עם הטמפרטורה.המידה שבה הטמפרטורה יכולה להשפיע ישירות על הבדלים אלה ראויה למחקר נוסף, אך במקרה של לפטין, מאזן האנרגיה השלילי היחסי ובכך מסת שומן נמוכה יותר בעכברים ב-22 מעלות צלזיוס בהחלט מילאו תפקיד חשוב, שכן מסת השומן ולפטין הפלזמה הם בקורלציה גבוהה37.עם זאת, הפרשנות של אות הגלוקגון תמוהה יותר.בדומה לאינסולין, הפרשת גלוקגון הייתה מעוכבת מאוד על ידי עלייה בטונוס הסימפתטי, אך הטון הסימפתטי הגבוה ביותר נחזה להיות בקבוצת 22 מעלות צלזיוס, בעלת ריכוזי הגלוקגון בפלזמה הגבוהים ביותר.אינסולין הוא רגולטור חזק נוסף של גלוקגון פלזמה, ותנגודת לאינסולין וסוכרת מסוג 2 קשורות קשר חזק לצום ולהיפרגלוקגונמיה לאחר ארוחה 38,39.עם זאת, עכברי ה-DIO במחקר שלנו היו גם לא רגישים לאינסולין, כך שגם זה לא יכול להיות הגורם העיקרי לעלייה באיתות הגלוקגון בקבוצת 22 מעלות צלזיוס.תכולת השומן בכבד קשורה באופן חיובי גם לעלייה בריכוז הגלוקגון בפלסמה, שמנגנוניה, בתורם, עשויים לכלול עמידות לגלוקגון בכבד, ירידה בייצור אוריאה, עלייה בריכוזי חומצות אמינו במחזור והגברת הפרשת גלוקגון מגורה של חומצות אמינו40,41, 42.עם זאת, מכיוון שהריכוזים הניתנים למיצוי של גליצרול ו-TG לא היו שונים בין קבוצות הטמפרטורה במחקר שלנו, זה גם לא יכול להיות גורם פוטנציאלי לעלייה בריכוזי הפלזמה בקבוצת 22°C.Triiodothyronine (T3) ממלא תפקיד קריטי בקצב חילוף החומרים הכולל והתחלת הגנה מטבולית מפני היפותרמיה43,44.לפיכך, ריכוז T3 בפלזמה, אולי נשלט על ידי מנגנונים בתיווך מרכזי, 45,46 עולה הן בעכברים והן בבני אדם בתנאים פחות תרמונייטרליים47, אם כי העלייה בבני אדם קטנה יותר, אשר נוטה יותר לעכברים.זה עולה בקנה אחד עם אובדן חום לסביבה.לא מדדנו ריכוזי T3 בפלזמה במחקר הנוכחי, אך ייתכן שהריכוזים היו נמוכים יותר בקבוצת 30 מעלות צלזיוס, מה שעשוי להסביר את ההשפעה של קבוצה זו על רמות הגלוקגון בפלזמה, שכן אנו (עדכני איור 5a) ואחרים הראינו כי T3 מגביר את הגלוקגון בפלזמה באופן תלוי מינון.הורמוני בלוטת התריס דווחו כגורמים לביטוי FGF21 בכבד.כמו גלוקגון, גם ריכוזי FGF21 בפלזמה עלו עם ריכוזי T3 בפלזמה (איור משלים 5b ו-ref. 48), אך בהשוואה לגלוקגון, ריכוזי הפלזמה של FGF21 במחקר שלנו לא הושפעו מהטמפרטורה.הסיבות הבסיסיות לאי התאמה זו דורשות מחקר נוסף, אך אינדוקציה מונעת FGF21 צריכה להתרחש ברמות גבוהות יותר של חשיפה ל-T3 בהשוואה לתגובת הגלוקגון המונעת על ידי T3 (איור משלים. 5b).
HFD הוכח כקשור חזק לפגיעה בסבילות לגלוקוז ותנגודת לאינסולין (סמנים) בעכברים שגדלו ב-22 מעלות צלזיוס.עם זאת, HFD לא היה קשור לסבילות לקויה לגלוקוז או לתנגודת לאינסולין כאשר גדל בסביבה תרמו-נייטרלית (מוגדר כאן כ-28 מעלות צלזיוס) 19 .במחקר שלנו, קשר זה לא שוכפל בעכברי DIO, אך עכברים במשקל תקין שנשמרו ב-30 מעלות צלזיוס שיפרו משמעותית את סבילות הגלוקוז.הסיבה להבדל זה דורשת מחקר נוסף, אך עשויה להיות מושפעת מהעובדה שעכברי ה-DIO במחקר שלנו היו עמידים לאינסולין, עם ריכוזי C-פפטיד בצום בפלזמה וריכוזי אינסולין גבוהים פי 12-20 מאשר עכברים במשקל תקין.ובדם על קיבה ריקה.ריכוזי גלוקוז של כ-10 מ"מ (כ-6 מ"מ במשקל גוף תקין), מה שנראה שמשאיר חלון קטן לכל השפעות מועילות פוטנציאליות של חשיפה לתנאים תרמו-נייטרליים לשיפור סבילות לגלוקוז.גורם מבלבל אפשרי הוא שמסיבות מעשיות, OGTT מתבצע בטמפרטורת החדר.לפיכך, עכברים ששכנו בטמפרטורות גבוהות יותר חוו הלם קור קל, שעלול להשפיע על ספיגת/פינוי הגלוקוז.עם זאת, בהתבסס על ריכוזי גלוקוז בדם בצום דומים בקבוצות טמפרטורה שונות, ייתכן ששינויים בטמפרטורת הסביבה לא השפיעו באופן משמעותי על התוצאות.
כפי שהוזכר קודם לכן, לאחרונה הודגש כי הגדלת טמפרטורת החדר עשויה להחליש כמה תגובות ללחץ קור, מה שעלול להטיל ספק ביכולת ההעברה של נתוני עכברים לבני אדם.עם זאת, לא ברור מהי הטמפרטורה האופטימלית לשמירה על עכברים כדי לחקות את הפיזיולוגיה האנושית.התשובה לשאלה זו יכולה להיות מושפעת גם מתחום הלימוד ומנקודת הסיום הנלמדת.דוגמה לכך היא השפעת התזונה על הצטברות שומן בכבד, סבילות לגלוקוז ועמידות לאינסולין19.במונחים של הוצאת אנרגיה, כמה חוקרים מאמינים שתרמונייטרליות היא הטמפרטורה האופטימלית לגידול, מכיוון שבני אדם דורשים מעט אנרגיה נוספת כדי לשמור על טמפרטורת גוף הליבה שלהם, והם מגדירים טמפרטורת סיבוב בודדת עבור עכברים בוגרים כ-30°C7,10.חוקרים אחרים מאמינים שטמפרטורה דומה לזו שבני אדם חווים בדרך כלל עם עכברים בוגרים על ברך אחת היא 23-25 מעלות צלזיוס, מכיוון שהם מצאו כי התרמונייטרליות היא 26-28 מעלות צלזיוס ומבוססת על ירידה של 3 מעלות צלזיוס של בני אדם.הטמפרטורה הקריטית הנמוכה יותר שלהם, המוגדרת כאן כ-23 מעלות צלזיוס, היא מעט 8.12.המחקר שלנו עולה בקנה אחד עם מספר מחקרים אחרים שקובעים כי ניטרליות תרמית אינה מושגת ב-26-28°C4, 7,10,11,24,25, מה שמצביע על כך ש-23-25°C נמוך מדי.גורם חשוב נוסף שיש לקחת בחשבון לגבי טמפרטורת החדר והתרמונייטרליות בעכברים הוא דיור יחיד או קבוצתי.כאשר עכברים אוכסנו בקבוצות ולא בנפרד, כמו במחקר שלנו, הרגישות לטמפרטורה פחתה, אולי בגלל הצפיפות של בעלי החיים.עם זאת, טמפרטורת החדר עדיין הייתה מתחת ל-LTL של 25 כאשר נעשה שימוש בשלוש קבוצות.אולי ההבדל בין המינים החשוב ביותר בהקשר זה הוא המשמעות הכמותית של פעילות BAT כהגנה מפני היפותרמיה.לפיכך, בעוד עכברים פיצו במידה רבה על אובדן הקלוריות הגבוה יותר שלהם על ידי הגברת פעילות BAT, שהיא מעל 60% EE ב-5°C בלבד, 51,52 התרומה של פעילות BAT אנושית ל-EE הייתה גבוהה משמעותית, הרבה יותר קטנה.לכן, הפחתת פעילות BAT עשויה להיות דרך חשובה להגברת התרגום האנושי.הוויסות של פעילות ה-BAT מורכב, אך לעיתים קרובות מתווך על ידי ההשפעות המשולבות של גירוי אדרנרגי, הורמוני בלוטת התריס וביטוי UCP114,54,55,56,57.הנתונים שלנו מצביעים על כך שיש להעלות את הטמפרטורה מעל 27.5 מעלות צלזיוס בהשוואה לעכברים ב-22 מעלות צלזיוס על מנת לזהות הבדלים בביטוי של גנים BAT האחראים לתפקוד/הפעלה.עם זאת, ההבדלים שנמצאו בין קבוצות ב-30 ו-22 מעלות צלזיוס לא תמיד הצביעו על עלייה בפעילות ה-BAT בקבוצת ה-22 מעלות צלזיוס, מכיוון ש-Ucp1, Adrb2 ו-Vegf-a היו מווסתים מטה בקבוצת ה-22°C.הסיבה העיקרית לתוצאות בלתי צפויות אלה נותרה לא ברורה.אפשרות אחת היא שהביטוי המוגבר שלהם עשוי לא לשקף אות של טמפרטורת חדר מוגברת, אלא השפעה חריפה של העברתם מ-30 מעלות צלזיוס ל-22 מעלות צלזיוס ביום ההסרה (העכברים חוו זאת 5-10 דקות לפני ההמראה) .).
מגבלה כללית של המחקר שלנו היא שחקרנו רק עכברים זכרים.מחקרים אחרים מצביעים על כך שמגדר עשוי להיות שיקול חשוב באינדיקציות העיקריות שלנו, שכן עכברים נקבות ברכיים בודדות רגישות יותר לטמפרטורה בשל מוליכות תרמית גבוהה יותר ושמירה על טמפרטורות ליבה מבוקרות יותר.בנוסף, עכברים נקבות (על HFD) הראו קשר גדול יותר של צריכת אנרגיה עם EE ב-30 מעלות צלזיוס בהשוואה לעכברים זכרים שצרכו יותר עכברים מאותו מין (20 מעלות צלזיוס במקרה זה) 20 .לפיכך, בעכברים נקבות, התכולה התת-תרמונית של ההשפעה גבוהה יותר, אך יש אותה דפוס כמו בעכברים זכרים.במחקר שלנו, התמקדנו בעכברים זכרים עם ברך בודדת, שכן אלו הם התנאים שבהם נערכים רוב המחקרים המטבוליים הבוחנים EE.מגבלה נוספת של המחקר שלנו הייתה שהעכברים היו באותה תזונה לאורך כל המחקר, מה שמנע את לימוד החשיבות של טמפרטורת החדר לגמישות מטבולית (כפי שנמדד על ידי שינויים ב-RER לשינויים תזונתיים בהרכבי מאקרו-נוטריינטים שונים).בעכברים נקבות וזכרים שנשמרו ב-20 מעלות צלזיוס בהשוואה לעכברים מקבילים שנשמרו ב-30 מעלות צלזיוס.
לסיכום, המחקר שלנו מראה שכמו במחקרים אחרים, עכברים במשקל נורמלי בהקפה 1 הם תרמו-נייטרליים מעל 27.5 מעלות צלזיוס החזויה.בנוסף, המחקר שלנו מראה שהשמנת יתר אינה גורם מבודד עיקרי בעכברים עם משקל תקין או DIO, וכתוצאה מכך יחסי טמפרטורה:EE דומים בעכברים במשקל תקין.בעוד שצריכת המזון של עכברים במשקל תקין הייתה עקבית עם ה-EE ובכך שמרה על משקל גוף יציב בכל טווח הטמפרטורות, צריכת המזון של עכברי DIO הייתה זהה בטמפרטורות שונות, וכתוצאה מכך יחס גבוה יותר של עכברים ב-30 מעלות צלזיוס .ב-22 מעלות צלזיוס עלה יותר במשקל הגוף.בסך הכל, מחקרים שיטתיים הבודקים את החשיבות הפוטנציאלית של חיים מתחת לטמפרטורות תרמו-נייטרליות מוצדקים בגלל הסבילות הלקויות שנצפו לעתים קרובות בין מחקרים בעכברים ובבני אדם.לדוגמה, במחקרי השמנת יתר, הסבר חלקי ליכולת התרגום הגרועה יותר בדרך כלל נובע מהעובדה שמחקרי ירידה במשקל של עכברים מבוצעים בדרך כלל על בעלי חיים בלחץ קר בינוני המוחזקים בטמפרטורת החדר בשל ה-EE המוגבר שלהם.ירידה מוגזמת במשקל בהשוואה למשקל הגוף הצפוי של אדם, בפרט אם מנגנון הפעולה תלוי בהגברת ה-EE על ידי הגברת הפעילות של BAP, שהוא פעיל ומופעל יותר בטמפרטורת החדר מאשר ב-30 מעלות צלזיוס.
בהתאם לחוק הניסויים בבעלי חיים הדני (1987) והמכונים הלאומיים לבריאות (פרסום מס' 85-23) והאמנה האירופית להגנה על חולייתנים המשמשים למטרות ניסויות ומדעיות אחרות (מועצת אירופה מס' 123, שטרסבורג , 1985).
עכברים זכרים בני עשרים שבועות C57BL/6J התקבלו מ-Janvier Saint Berthevin Cedex, צרפת, וקיבלו מזון סטנדרטי (Altromin 1324) ומים (~22°C) לאחר מחזור אור:חושך של 12:12 שעות.טמפרטורת חדר.עכברי DIO זכרים (20 שבועות) התקבלו מאותו ספק וניתנה להם גישה באופן חופשי לתזונה עתירת שומן של 45% (Cat. No. D12451, Research Diet Inc., NJ, USA) ומים בתנאי גידול.עכברים הותאמו לסביבה שבוע לפני תחילת המחקר.יומיים לפני ההעברה למערכת הקלורימטריה העקיפה, נשקלו עכברים, עברו סריקת MRI (EchoMRITM, TX, ארה"ב) וחולקו לארבע קבוצות המתאימות למשקל גוף, שומן ומשקל גוף תקין.
תרשים גרפי של עיצוב המחקר מוצג באיור 8. עכברים הועברו למערכת קלורימטריה עקיפה סגורה ומבוקרת טמפרטורה ב-Sable Systems Internationals (נבדה, ארה"ב), שכללה ניטורי איכות מזון ומים ומסגרת Promethion BZ1 שהקליטה רמות פעילות על ידי מדידת הפסקות אלומה.XYZ.עכברים (n=8) אוכסנו בנפרד ב-22, 25, 27.5 או 30°C תוך שימוש במצעים אך ללא מחסה וחומר קינון במחזור אור:חושך של 12:12 שעות (אור: 06:00-18:00) .2500 מ"ל/דקה.עכברים התאקלמו במשך 7 ימים לפני הרישום.הקלטות נאספו ארבעה ימים ברציפות.לאחר מכן, עכברים הוחזקו בטמפרטורות המתאימות של 25, 27.5 ו-30 מעלות צלזיוס למשך 12 ימים נוספים, ולאחר מכן נוספו תרכיזי התאים כמתואר להלן.בינתיים, קבוצות של עכברים שנשמרו בטמפרטורה של 22 מעלות צלזיוס נשמרו בטמפרטורה זו למשך יומיים נוספים (כדי לאסוף נתוני בסיס חדשים), ולאחר מכן הטמפרטורה הוגדלה בצעדים של 2 מעלות צלזיוס כל יומיים בתחילת שלב האור ( 06:00) עד הגעה ל-30 מעלות צלזיוס לאחר מכן, הטמפרטורה הורדה ל-22 מעלות צלזיוס ונאספו נתונים למשך יומיים נוספים.לאחר יומיים נוספים של הקלטה ב-22 מעלות צלזיוס, נוספו עורות לכל התאים בכל הטמפרטורות, ואיסוף הנתונים החל ביום השני (יום 17) ובמשך שלושה ימים.לאחר מכן (יום 20), הוסף חומר קינון (8-10 גרם) לכל התאים בתחילת מחזור האור (06:00) ונאספו נתונים למשך שלושה ימים נוספים.לפיכך, בסוף המחקר, עכברים שהוחזקו ב-22 מעלות צלזיוס הוחזקו בטמפרטורה זו במשך 21/33 ימים וב-22 מעלות ב-8 הימים האחרונים, בעוד עכברים בטמפרטורות אחרות נשמרו בטמפרטורה זו במשך 33 ימים./33 ימים.עכברים הוזנו במהלך תקופת המחקר.
משקל תקין ועכברי DIO עקבו אחר אותם נהלי מחקר.ביום -9, העכברים נשקלו, נסרקו MRI וחולקו לקבוצות דומות במשקל הגוף ובהרכב הגוף.ביום -7, עכברים הועברו למערכת קלורית עקיפה מבוקרת טמפרטורה סגורה המיוצרת על ידי SABLE Systems International (נבדה, ארה"ב).עכברים אוכסנו בנפרד עם מצעים אך ללא חומרי קינון או מחסה.הטמפרטורה מוגדרת ל-22, 25, 27.5 או 30 מעלות צלזיוס.לאחר שבוע אחד של התאקלמות (ימים -7 עד 0, בעלי חיים לא הופרעו), נאספו נתונים בארבעה ימים רצופים (ימים 0-4, הנתונים מוצגים באיורים 1, 2, 5).לאחר מכן, עכברים שנשמרו ב-25, 27.5 ו-30 מעלות צלזיוס נשמרו בתנאים קבועים עד ליום ה-17.במקביל, הטמפרטורה בקבוצת 22 מעלות צלזיוס הוגדלה במרווחים של 2 מעלות צלזיוס כל יומיים על ידי התאמת מחזור הטמפרטורה (06:00 שעות) בתחילת החשיפה לאור (הנתונים מוצגים באיור 1). .ביום 15, הטמפרטורה ירדה ל-22 מעלות צלזיוס ויומיים של נתונים נאספו כדי לספק נתונים בסיסיים לטיפולים הבאים.עורות נוספו לכל העכברים ביום 17, וחומר קינון נוסף ביום 20 (איור 5).ביום ה-23, העכברים נשקלו ועברו סריקת MRI, ולאחר מכן נותרו לבד למשך 24 שעות.ביום 24, עכברים צמו מתחילת תקופת הצילום (06:00) וקיבלו OGTT (2 גרם/ק"ג) בשעה 12:00 (6-7 שעות צום).לאחר מכן, העכברים הוחזרו לתנאי SABLE המתאימים שלהם והורדו ביום השני (יום 25).
עכברי DIO (n = 8) עקבו אחר אותו פרוטוקול כמו עכברים במשקל תקין (כמתואר לעיל ובאיור 8).עכברים שמרו על 45% HFD לאורך כל הניסוי בהוצאת האנרגיה.
VO2 ו-VCO2, כמו גם לחץ אדי מים, נרשמו בתדר של 1 הרץ עם קבוע זמן תא של 2.5 דקות.צריכת מזון ומים נאספה על ידי רישום רציף (1 הרץ) של משקל דלי המזון והמים.צג האיכות בשימוש דיווח על רזולוציה של 0.002 גרם.רמות הפעילות תועדו באמצעות צג 3D XYZ beam beam, הנתונים נאספו ברזולוציה פנימית של 240 הרץ ודווחו כל שנייה כדי לכמת את המרחק הכולל שעבר (מ') ברזולוציה מרחבית יעילה של 0.25 ס"מ.הנתונים עובדו עם Sable Systems Macro Interpreter v.2.41, חישוב EE ו-RER וסינון חריגים (למשל, אירועי ארוחה שגויים).מתורגמן המאקרו מוגדר לפלט נתונים עבור כל הפרמטרים כל חמש דקות.
בנוסף לוויסות EE, טמפרטורת הסביבה עשויה לווסת גם היבטים אחרים של חילוף החומרים, כולל חילוף החומרים של גלוקוז לאחר הארוחה, על ידי ויסות הפרשת ההורמונים המטבולים גלוקוז.כדי לבדוק השערה זו, השלמנו לבסוף מחקר על טמפרטורת הגוף על ידי התגרות של עכברים במשקל תקין עם עומס גלוקוז אוראלי DIO (2 גרם/ק"ג).שיטות מתוארות בפירוט בחומרים נוספים.
בסוף המחקר (יום 25), עכברים צמו במשך 2-3 שעות (החל מהשעה 06:00), הורדמו באיסופורן ודיממו לחלוטין על ידי ניקור ורידי רטרואורביטלי.כימות של ליפידים בפלזמה והורמונים ושומנים בכבד מתואר בחומרים משלימים.
כדי לחקור אם טמפרטורת המעטפת גורמת לשינויים מהותיים ברקמת השומן המשפיעה על ליפוליזה, רקמת שומן מפשעתית ואפידידימית נכרתה ישירות מעכברים לאחר השלב האחרון של הדימום.הרקמות עובדו באמצעות מבחן הליפוליזה לשעבר ex vivo החדש המתואר בשיטות משלימות.
רקמת שומן חומה (BAT) נאספה ביום סיום המחקר ועובדה כמתואר בשיטות המשלימות.
הנתונים מוצגים כממוצע ± SEM.גרפים נוצרו ב-GraphPad Prism 9 (לה ג'ולה, קליפורניה) והגרפיקה נערכה ב-Adobe Illustrator (Adobe Systems Incorporated, סן חוזה, קליפורניה).מובהקות סטטיסטית הוערכה ב-GraphPad Prism ונבדקה על ידי מבחן t מצמד, מדדים חוזרים בכיוון אחד/דו כיווני ANOVA ואחריו מבחן ההשוואות המרובות של Tukey, או ANOVA חד כיווני בלתי מזווג ואחריו מבחן ההשוואות המרובות של Tukey לפי הצורך.ההתפלגות גאוסית של הנתונים אומתה על ידי בדיקת התקינות D'Agostino-Pearson לפני הבדיקה.גודל המדגם מצוין בסעיף המתאים בסעיף "תוצאות", כמו גם במקרא.חזרה מוגדרת ככל מדידה הנלקחת על אותה חיה (in vivo או על דגימת רקמה).במונחים של שחזור נתונים, הוכח קשר בין הוצאת אנרגיה וטמפרטורת מקרה בארבעה מחקרים עצמאיים באמצעות עכברים שונים עם עיצוב מחקר דומה.
פרוטוקולים ניסויים מפורטים, חומרים ונתונים גולמיים זמינים לפי בקשה סבירה מהמחבר הראשי Rune E. Kuhre.מחקר זה לא יצר ריאגנטים ייחודיים חדשים, שורות חיות/תאים מהונדסות או נתוני רצף.
למידע נוסף על עיצוב מחקר, עיין בתקציר דוח מחקר הטבע המקושר למאמר זה.
כל הנתונים יוצרים גרף.1-7 הופקדו במאגר מסד הנתונים של Science, מספר גישה: 1253.11.sciencedb.02284 או https://doi.org/10.57760/sciencedb.02284.הנתונים המוצגים ב-ESM עשויים להישלח אל Rune E Kuhre לאחר בדיקה סבירה.
Nilsson, C., Raun, K., Yan, FF, Larsen, MO & Tang-Christensen, M. חיות מעבדה כמודלים חלופיים של השמנת יתר אנושית. Nilsson, C., Raun, K., Yan, FF, Larsen, MO & Tang-Christensen, M. חיות מעבדה כמודלים חלופיים של השמנת יתר אנושית.Nilsson K, Raun K, Yang FF, Larsen MO.ו-Tang-Christensen M. חיות מעבדה כמודלים חלופיים של השמנת יתר אנושית. Nilsson, C., Raun, K., Yan, FF, Larsen, MO & Tang-Christensen, M. 实验动物作为人类肥胖的替代模型。 Nilsson, C., Raun, K., Yan, FF, Larsen, MO & Tang-Christensen, M. חיות ניסוי כמודל תחליף לבני אדם.Nilsson K, Raun K, Yang FF, Larsen MO.ו-Tang-Christensen M. חיות מעבדה כמודלים חלופיים של השמנת יתר בבני אדם.אקטה פרמקולוגיה.פשע 33, 173–181 (2012).
Gilpin, DA חישוב הקבוע החדש של Mie וקביעה ניסיונית של גודל הכוויה.Burns 22, 607–611 (1996).
Gordon, SJ מערכת הרגולציה של העכבר: השלכותיה על העברת נתונים ביו-רפואיים לבני אדם.פִיסִיוֹלוֹגִיָה.התנהגות.179, 55-66 (2017).
Fischer, AW, Csikasz, RI, von Essen, G., Cannon, B. & Nedergaard, J. אין השפעה מבודדת של השמנת יתר. Fischer, AW, Csikasz, RI, von Essen, G., Cannon, B. & Nedergaard, J. אין השפעה מבודדת של השמנת יתר.Fischer AW, Chikash RI, von Essen G., Cannon B., and Nedergaard J. אין אפקט בידוד של השמנת יתר. Fischer, AW, Csikasz, RI, פון Essen, G., Cannon, B. & Nedergaard, J. 肥胖没有绝缘作用. פישר, AW, Csikasz, RI, פון Essen, G., Cannon, B. & Nedergaard, J. Fischer, AW, Csikasz, RI, von Essen, G., Cannon, B. & Nedergaard, J. Ожирение не имеет изолирующего эффекта. Fischer, AW, Csikasz, RI, von Essen, G., Cannon, B. & Nedergaard, J. להשמנה אין השפעה מבודדת.כן.י.פיזיולוגיה.אנדוקרינית.חילוף חומרים.311, E202–E213 (2016).
Lee, P. et al.רקמת שומן חומה מותאמת לטמפרטורה מווסתת את הרגישות לאינסולין.סוכרת 63, 3686–3698 (2014).
Nakhon, KJ et al.טמפרטורה קריטית נמוכה יותר והתרמוגנזה שמקורה בקור היו ביחס הפוך למשקל הגוף ולקצב חילוף החומרים הבסיסי אצל אנשים רזים ובעלי עודף משקל.י' בחום.ביולוגיה.69, 238–248 (2017).
Fischer, AW, Cannon, B. & Nedergaard, J. טמפרטורות דיור אופטימליות עבור עכברים כדי לחקות את הסביבה התרמית של בני אדם: מחקר ניסיוני. Fischer, AW, Cannon, B. & Nedergaard, J. טמפרטורות דיור אופטימליות עבור עכברים כדי לחקות את הסביבה התרמית של בני אדם: מחקר ניסיוני.Fischer, AW, Cannon, B., and Nedergaard, J. טמפרטורות בית אופטימליות עבור עכברים כדי לחקות את הסביבה התרמית האנושית: מחקר ניסיוני. Fischer, AW, Cannon, B. & Nedergaard, J. 小鼠模拟人类热环境的最佳住房温度：一项实验研究。 Fischer, AW, Cannon, B. & Nedergaard, J.פישר AW, Cannon B., ו-Nedergaard J. טמפרטורת דיור אופטימלית לעכברים המדמים סביבה תרמית אנושית: מחקר ניסיוני.מור.חילוף חומרים.7, 161–170 (2018).
Keijer, J., Li, M. & Speakman, JR מהי טמפרטורת הדיור הטובה ביותר לתרגם ניסויים בעכברים לבני אדם? Keijer, J., Li, M. & Speakman, JR מהי טמפרטורת הדיור הטובה ביותר לתרגם ניסויים בעכברים לבני אדם?Keyer J, Lee M ו-Speakman JR מהי טמפרטורת החדר הטובה ביותר להעברת ניסויים בעכברים לבני אדם? Keijer, J., Li, M. & Speakman, JR 将小鼠实验转化为人类的最佳外壳温度是多少? Keijer, J., Li, M. & Speakman, JRKeyer J, Lee M ו-Speakman JR מהי טמפרטורת המעטפת האופטימלית להעברת ניסויים בעכברים לבני אדם?מור.חילוף חומרים.25, 168–176 (2019).
Seeley, RJ & MacDougald, OA עכברים כמודלים ניסיוניים לפיזיולוגיה אנושית: כאשר מספר מעלות בטמפרטורת הדיור חשובות. Seeley, RJ & MacDougald, OA עכברים כמודלים ניסיוניים לפיזיולוגיה אנושית: כאשר מספר מעלות בטמפרטורת הדיור חשובות. Seeley, RJ ו-MacDougald, OA. Seeley, RJ & MacDougald, OA עכברים כמודלים ניסיוניים לפיזיולוגיה אנושית: כאשר כמה תארים בדירה עושים את ההבדל. Seeley, RJ & MacDougald, OA 小鼠作为人类生理学的实验模型：当几度的住房温度很重要时。 סילי, RJ & MacDougald, OA Мыши Seeley, RJ & MacDougald, OA . עכברי Seeley, RJ & MacDougald, OA כמודל ניסיוני של פיזיולוגיה אנושית: כאשר מספר מעלות של טמפרטורת החדר חשובות.חילוף חומרים לאומי.3, 443–445 (2021).
Fischer, AW, Cannon, B. & Nedergaard, J. התשובה לשאלה "מהי טמפרטורת הדיור הטובה ביותר לתרגם ניסויים בעכברים לבני אדם?" Fischer, AW, Cannon, B. & Nedergaard, J. התשובה לשאלה "מהי טמפרטורת הדיור הטובה ביותר לתרגם ניסויים בעכברים לבני אדם?" Fischer, AW, Cannon, B. & Nedergaard, J. תשובה לשאלה "מהי טמפרטורת החדר הטובה ביותר להעברת ניסויים בעכברים לבני אדם?" פישר, AW, Cannon, B. & Nedergaard, ג'יי. Fischer, AW, Cannon, B. & Nedergaard, J.פישר AW, Cannon B. ו-Nedergaard J. עונים לשאלה "מהי טמפרטורת המעטפת האופטימלית להעברת ניסויים בעכברים לבני אדם?"כן: תרמו-נייטרלי.מור.חילוף חומרים.26, 1-3 (2019).
זמן פרסום: 28 באוקטובר 2022
